中國科學技術大學發現ATM激酶別構調節的分子機制

　　5月16日，國際學術期刊Cell Research 在線發表了中國科學技術大學生命科學學院教授蔡剛課題組題為Structural basis of allosteric regulation of Tel1/ATM kinase 的研究論文，闡明了基因組穩定性調控核心激酶-ATM (ataxia-telangiectasia mutated)別構調節的分子機制。

　　基因組穩定性維持是一切生命活動的基礎，然而，多種外源和內源因素產生的廣泛DNA損傷和復制壓力，構成了基因組不穩定的主要來源。ATM和 ATR (ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)激酶分別啟動細胞對DNA雙鏈斷裂損傷和DNA單鏈斷裂損傷/不穩定復制叉的DNA損傷應答響應。解析ATM和ATR激酶的三維結構，并在此基礎上理解ATM和ATR活性嚴謹調控的分子機制，不僅具有闡明基因組穩定性調控的重大科學意義，也將對腫瘤放射治療的新型增敏劑的研發起到重要指導作用。

　　在前期工作中，蔡剛課題組報道了ATM和ATR激酶首個高分辨率冷凍電鏡結構，發現并命名幾個關鍵調控結構域、闡明其作用機理，揭示了ATM/ATR激酶活性嚴謹調控的分子機制（Nature Communications, 2016； Science, 2017）。然而，ATM/ATR激酶如何識別、篩選、催化底物，以及激酶活性精細調節的分子機制尚不清楚。為了回答這個問題，蔡剛課題組解析了ATM激酶多種不同功能狀態的高分辨率結構，清晰描繪了ATM激活過程的多個階段，鑒定了ATM激酶底物募集和結合通道，并發現多種關鍵翻譯后修飾和活化突變位點集中分布在這個通道上，揭示了ATM招募和篩選底物的機制。此外，發現ATM和ATR激酶活性中心的底物結合口袋具有高度保守的結構特征：PRD通過與活化環的直接相互作用錨定活化環、封堵底物結合口袋。ATM催化所必需的活化環的運動嚴格依賴PRD以及底物結合和輸送通道的協同變化。該研究揭示了ATM激酶變構調節的網絡，對于底物識別、招募和催化磷酸化具有重要意義。

　　蔡剛課題組博士研究生辛吉瑀、博士后許柱、研究員王雪娟為文章共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金、國家重大研究計劃和合肥微尺度物質科學國家研究中心的資助，并獲得中科院生物物理所生物成像中心的儀器和技術支持。