前列腺癌研究進展一覽！

　　【1】eLife：前列腺癌標志物PSA會激活血管和淋巴管生成因子，促進癌癥轉移

　　DOI： 10.7554/eLife.44478

　　一項新的研究表明，前列腺特異性抗原(PSA)是一種前列腺癌標志物，是激活血管內皮細胞和淋巴管生成生長因子的催化劑之一，而這些因子有助于癌癥的擴散。赫爾辛基大學(University of Helsinki)的Docent Michael Jeltsch領導的研究小組與合作伙伴一起，發現了激活血管內皮和淋巴管生成生長因子VEGF-C和VEGF-D的新機制。這些生長因子不僅在胎兒發育中起著重要作用，而且在癌癥的傳播和轉移灶的形成中也起著重要作用。

　　研究人員發現了兩種新的蛋白水解酶(蛋白酶)，可以同時激活生長因子VEGF-C和VEGF-D。其中一種酶是前列腺特異性抗原(PSA)，也被用作前列腺癌的標志物。除了前列腺，VEGF-C和PSA也存在于精液中，因此它們可能對生殖產生影響，尤其是對生育能力有影響。

　　研究人員還發現，組織蛋白酶D能夠激活VEGF-C和VEGF-D。研究人員以前已經知道組織蛋白酶D與轉移的形成有關，但對其作用機制缺乏詳細的了解。

　　【2】Mol Cancer Res： 新研究揭示導致前列腺癌惡化的蛋白分子

　　DOI： 10.1158/1541-7786.MCR-18-1279

　　波士頓大學醫學院（BUSM）的研究人員發現，阻斷特定蛋白質可能具有預防惡性前列腺癌（CRPC）惡化的效果。研究人員長期研究了三個密切相關的蛋白家族，稱為BET溴結構域蛋白，由調節基因表達的BRD2，BRD3和BRD4組成。 這些研究人員現已發現抑制蛋白質BRD4具有調節前列腺癌細胞的遷移和侵襲的能力。

　　"我們的研究結果非常重要，因為CRPC目前的治療選擇有限，主要集中在抑制依賴AR信號傳導的前列腺腫瘤細胞，"第一作者，BUSM博士研究生Jordan Shafran解釋道。

　　CRPC是一種復雜的異質性疾病，在各個腫瘤細胞中具有不同的AR狀態和表達模式。隨著疾病的發展，前列腺腫瘤細胞可以減少對AR信號的依賴，并使用替代的信號傳導機制來維持生長和傳播。 "因此，必須確定調節前列腺癌細胞遷移和入侵的'可藥物'靶點，這些細胞依賴于或獨立于雄激素受體信號傳導，"他補充道。

　　【3】JCO Precision Oncol：前列腺癌治療新觀點

　　DOI： 10.1200/PO.18.00283

　　最近發表在美國臨床腫瘤學會(ASCO)期刊Journal of Clinical Oncology Precision Oncology的一項研究概述了迄今規模最大的晚期前列腺癌基因組分析的結果。利用綜合基因組圖譜(CGP)分析了數千例晚期前列腺癌患者的腫瘤樣本，研究人員發現，評估的樣本中57%具有表明這些腫瘤是靶向治療的候選對象的基因組特征。

　　圖片來源：Journal of Clinical Oncology Precision Oncology

　　本研究由猶他大學Foundation Medicine和亨茨曼癌癥研究所(HCI)聯合領導，目的是利用CGP分析前列腺腫瘤，以確定基因組的變化，為潛在的靶向治療策略提供信息。CGP分析腫瘤樣本，以確定基因組的變化，以便在可能的情況下，患者可以匹配可用的靶向治療。基金會醫學臨床發展副主任Dr.Jon Chung說："這項研究表明，常規臨床使用綜合基因組圖譜經常可以識別基因組的改變，從而為晚期或轉移性前列腺癌患者提供靶向治療方案和潛在的治療發展目標。"

　　研究人員分析了近3500個獨特的腫瘤樣本，其中1660個原發灶腫瘤和1816個轉移灶腫瘤來自不匹配的患者。研究人員使用了Foundation Medicine為CGP開發的Foundation one測試。

　　"這是迄今為止完成的規模最大的此類研究，這是一個非常令人鼓舞的消息，因為超過一半的研究病人的腫瘤存在現有藥物靶點。"猶他大學HCI前列腺癌臨床醫師Neeraj Agarwal醫學博士說道。"這一信息為我們如何設計新的臨床試驗或藥物來更好地治療晚期前列腺癌提供了重要的見解。"

　　【4】JCB：科學家鑒別出轉移性前列腺癌的潛在治療靶點

　　DOI：10.1083/jcb.201902048

　　近日，一項刊登在國際雜志Journal of Cell Biology上的研究報告中，來自威爾康乃爾醫學院等機構的科學家們通過研究發現，利用靶向作用PHLPP2蛋白的藥物來治療前列腺癌或許能夠抑制癌細胞擴散到機體其它器官中，抑制PHLPP2或能降低MYC的水平，而MYC是一種引發多種類型癌癥的致癌蛋白，其目前并不能被常規的藥物療法所靶向作用。

　　研究者Lloyd C. Trotman教授表示，轉移性前列腺癌患者的5年生存率僅為28%，而前列腺局限性疾病患者的5年生存率則幾乎達到了99%。在轉移性前列腺癌細胞中PHLPP2蛋白質的水平會升高，PHLPP2是一種磷酸酶，其能從其它蛋白質中移除磷酸基團，但目前研究者并不清楚該蛋白在前列腺癌發生過程中扮演的關鍵角色，這項研究中，研究者通過研究發現，前列腺癌細胞需要PHLPP2才能得以生存和增殖，而且PHLPP2能夠通過移除磷酸基團來穩定MYC，湊則則會誘發MYC破壞。

　　研究者從小鼠機體中剔除了Phlpp2基因，結果發現，剔除該基因后會抑制前列腺癌細胞轉移到機體其它器官中，這就很重要了，因為研究人員目前還不能開發出直接抑制MYC的療法，因為其并沒有含有被藥物靶向作用的任何特征。隨后研究者轉向對人類前列腺癌細胞進行研究，研究者利用抑制PHLPP2的藥物來處理前列腺癌細胞，隨后發現，MYC的水平降低了，而且細胞也開始停止增殖開始死亡了。

　　【5】JBC：新發現！前列腺癌治療靶點-雄激素受體或會進入細胞的線粒體中

　　DOI： 10.1074/jbc.RA118.006727

　　雄激素受體（AR，androgen receptor）是前列腺組織中的一種特殊細胞蛋白，其嫩通過結合雄激素樣睪酮被激活，隨后AR就會移動到細胞核中調節宿主基因的轉錄；在前列腺癌中，AR的突變會使其并不需要結合雄激素就能調節宿主基因的表達。近日，一項刊登在國際雜志Journal of Biological Chemistry的研究報告中，來自阿拉巴馬大學的科學家們通過研究在前列腺細胞中發現了AR的一個新功能，AR能夠輸入并且集中于細胞的線粒體中，因此其在調節多種線粒體功能上扮演著關鍵作用，線粒體是細胞的能量工廠，每個細胞中的很多線粒體都能通力協作產生細胞生存所需的大約90%的能量。

　　細胞的DNA基因組位于細胞核中，細胞中線粒體的DNA僅有37個基因，而人類細胞核中則有2萬多個基因，這些基因的相互交聯能幫助有效調節細胞的代謝；這項研究中，研究者揭示了線粒體-細胞核互聯的一種新機制，相關的研究結果非常有意思，因為目前多項研究都將AR和線粒體獨立地與個體患前列腺癌的風險、進展及預后相聯系起來。

　　研究者表示，AR能聚集到前列腺組織、細胞系的線粒體中，在體外環境下其能輸入到線粒體中，AR的輸入依賴于一段36個氨基酸長的線粒體定位序列，剔除該序列后就會限制AR進入到線粒體中。利用降低AR表達或促進AR表達的細胞進行研究后，研究者發現AR的表達和線粒體DNA內容物及名為TFAM的線粒體轉錄因子之間存在一種反向關系，TFAM能夠幫助調節線粒體的DNA。

　　AR的表達會降低氧化磷酸化亞單位的表達，同時還會使氧化磷酸化超級配合物變得不穩定，并降低氧化磷酸化酶類活性，此外，線粒體功能的損傷還會誘導AR表達并增加其向線粒體的轉位。

　　【6】PeerJ：科學家鑒別出驅動前列腺癌發生轉移的特殊生物標志物

　　DOI：10.7717/peerj.5970

　　前列腺癌生長緩慢，且對患者幾乎沒有什么威脅，但其卻會快速轉移引發患者嚴重疼痛甚至死亡，到目前為止，研究人員幾乎并不能確定在早期階段患者患的是哪類癌癥，近日，一項刊登在國際雜志PeerJ上的研究報告中，來自布法羅大學等機構的科學家們通過研究確定了如何更有效地檢測前列腺癌的生物標志物。

　　研究者表示，目前的關鍵問題就是尋找一種可靠且敏感的前列腺癌生物標志物，特別是轉移性癌細胞的比例比較低，表明癌癥進展尚處于早期階段。當前研究中，研究人員對表達肌球蛋白的小鼠機體中的轉移性前列腺癌腫瘤及不表達肌球蛋白的腫瘤進行研究，研究者好奇，當細胞開始發生轉移時是否有一段時間會形成原發性的非轉移性腫瘤。

　　研究者指出，他們重點分析了位于癌細胞表面不同蛋白質的特性，基于前期研究他們開發了一種新方法來對前列腺腫瘤中的不同細胞進行分類，研究者會對細胞表面進行染色，并利用一系列熒光抗體來根據顏色對細胞進行分類，隨后他們就會分析攜帶不同生物標志物的細胞，不同方法的組合或能幫助研究人員分析前列腺癌的轉移情況，同時也能闡明標志性蛋白驅動癌癥轉移的分子機制。

　　【7】The Prostate：咖啡中的特殊化合物有望抑制前列腺癌

　　DOI： 10.1002/ijc.30720

　　日前，一項發表在國際雜志The Prostate上的研究報告中，來自日本金澤大學等機構的科學家們通過研究首次發現，咖啡中的特殊化合物或能有效抑制前列腺癌的生長，這是研究人員進行的一項試點研究，目前僅在細胞培養物和小鼠模型機體中的耐藥癌細胞中進行了相關研究，并未在人類機體中進行臨床試驗。

　　研究者首先在體外檢測了咖啡中天然存在的6種化合物對人類前列腺癌細胞增殖的影響，他們發現，相比對照而言，咖啡白脂醋酸鹽和咖啡醇治療的細胞生長速度發生了減緩，隨后他們檢測了這些化合物對移植到小鼠（16只）機體中的前列腺癌細胞的影響，4只小鼠作為對照，4只利用咖啡白脂醋酸鹽治療，4只利用咖啡醇治療，其余小鼠則利用咖啡白脂醋酸鹽和咖啡醇的組合進行治療。

　　研究者表示，咖啡白脂醋酸鹽和咖啡醇能夠抑制小鼠機體中癌細胞的生長，但其組合后似乎能協同發揮作用，從而相比未治療的小鼠而言更加有效地減緩腫瘤生長；治療11天后，未治療的腫瘤體積增長到了原來約3.5倍的大小（342%），而利用上述化合物治療后，小鼠機體的腫瘤尺寸僅增長了約1.5倍（167%）。正確看待這些研究結果非常重要，這僅僅是一項先導試驗，研究者表示，利用咖啡中的這些化合物在科學上是非常可行的，但后期還需要深入調查，這并不意味著相關研究結果能應用于人類研究中；同時研究者還發現，移植的腫瘤細胞生長明顯受到了抑制（并非原始的腫瘤細胞），這些化合物似乎在適當的環境下對耐藥的前列腺癌細胞有一定影響，但這還需要進一步調查研究，目前研究者正在考慮是否能在大規模樣本中進行研究，或是否能在人類機體中進行試驗。

　　【8】PLOS medicine：新研究有助于預防早期前列腺癌的發生

　　DOI： 10.1371/journal.pmed.1002758

　　劍橋大學的研究人員說，預測前列腺癌診斷后個體預后的新工具可以幫助預防不必要的治療和相關的副作用。有證據表明，這些分類符合國家健康和護理卓越研究所（NICE）提供的現行指南，只有60-70％的準確性。這意味著許多男性可以在沒有必要時選擇接受治療。事實上，最近在英國進行的一項研究表明，對于早期前列腺癌（低風險和中等風險），與未治療相比，治療對十年生存率沒有任何益處。

　　劍橋研究人員已經證明，通過將患者分為五組而不是三組，可以將NICE認可的模型的準確性提高到80％以上。他們的下一個挑戰是利用這些信息為患者提供更加個性化的結果預測，無需額外費用。PREDICT Prostate采取常規可用信息，包括PSA檢測結果，癌癥等級和階段，活檢與癌細胞的比例，以及患者的詳細信息，包括他的年齡和其他疾病。然后它給出了10--15年的生存估計。重要的是，該工具還估計了他的生存機會如何根據他是否選擇監測或治療，提供治療成功可能性和副作用風險的背景而有所不同。

　　【9】Cancer Cell：前列腺癌細胞是如何變得抵抗藥物治療的？

　　DOI： 10.1016/j.ccell.2019.01.018

　　Sanford Burnham Prebys研究所（SBP）的科學家已經確定了前列腺癌在抗雄激素治療后如何轉變為侵襲性NEPC。他們的發現  -包括代謝重新布線和驅動這種轉換的表觀遺傳改變  -揭示了FDA批準的藥物作為NEPC治療具有潛力。該研究還揭示了可以阻止這種轉變發生的新治療途徑。該研究發表在Cancer Cell上。

　　在這項研究中，科學家分析了研究人員創建的患有轉移性NEPC，前列腺癌細胞系和NEPC新小鼠模型的組織樣本，以確定在靶向治療后引發前列腺癌成為治療抵抗性NEPC的分子開關。除了檢測蛋白激酶Cλ/ iota的下調外，科學家還發現NEPC細胞上調了一種叫做絲氨酸的代謝物的合成。因為絲氨酸是非必需氨基酸，可以設計出旨在阻斷絲氨酸產生的治療，其可以影響腫瘤，對正常細胞的影響很小或沒有影響，從而減少潛在的毒性。此外，研究人員發現，癌細胞使用稱為mTORC1 / ATF4的通訊途徑加速絲氨酸的合成，使腫瘤生長更快，并在表觀遺傳學上切換到NEPC模式。調節溶酶體位置的蛋白質，即細胞的降解機制，也參與腫瘤的轉化。總之，這些腫瘤特征代表了可以預防前列腺癌轉化為NEPC的新方法。

　　科學家們還發現了表觀遺傳模式  -分子標簽可以修飾我們與NEPC相關的DNA，與酶，磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）的表達有關，磷酸甘油酸脫氫酶可能是NEPC的治療靶點。 接下來，科學家計劃與SBP的藥物發現中心Conrad Prebys化學基因組學中心（Prebys中心）合作，試圖找出一種可以阻斷PHGDH的藥物。 研究結果還表明，FDA批準的一種抑制表觀遺傳變化的藥物，即地西他濱，可以作為治療NEPC的前景。

　　【10】NEJM：Darolutamide顯著延緩去勢抵抗性前列腺癌的轉移

　　DOI： 10.1056/NEJMoa1815671

　　一項近日發表在New England Journal of Medicine的最新研究表明和安慰劑相比，利用darolutamide治療無轉移的去勢抵抗性前列腺癌可以使患者的無轉移生存期顯著延長，相關研究成果于同一天在舊金山舉行的美國臨床腫瘤學會泌尿生殖腫瘤年會上發布。

　　來自巴黎第十一大學的Karim Fizazi博士及其同事將無轉移的去勢抵抗性前列腺癌患者隨機分為兩組（2：1），分別接受darolutamide（955人，每天兩次，每次600 mg）治療和安慰劑（554人）治療，同時保持雄激素阻斷治療。

　　研究人員發現在計劃的主要終點分析中，darolutamide組的病人的無轉移中位生存期為40.4個月，而對照組病人僅為18.4個月（darolutamide組的轉移或者死亡危害比為0.4）。就次要終點而言，darolutamide也為病人帶來了臨床獲益，比如總生存率、疼痛進展的時間、細胞毒性化療的時間以及有癥狀的骨骼事件的時間。