在動脈粥樣硬化中，平滑肌細胞變身可阻止動脈斑塊破裂

　　為了保護他人而改變自己的身份，聽起來像是漫畫書里的“義務警員（vigilantes）”才會做的事情，但是，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員發現，動脈壁上的一組細胞正是這樣做的。對于這些細胞而言，身份轉變發生在一種稱為動脈粥樣硬化的疾病中。當動脈被脂肪、膽固醇和分子顆粒堆積在一起而形成的斑塊堵塞時，這種疾病就發生了。相關研究結果發表在2019年8月的Nature Medicine期刊上，論文標題為“Atheroprotective roles of smooth muscle cell phenotypic modulation and the TCF21 disease gene as revealed by single-cell analysis”。

動脈粥樣硬化是一種影響心血管系統的疾病。如果動脈粥樣硬化發生在冠狀動脈，其結果可能是心絞痛，或在更糟的情況下是心臟病發作。圖片來自Wikipedia/CC BY 3.0。

　　論文通訊作者、斯坦福大學心血管醫學教授Thomas Quertermous說道，“我們知道飲食不良和缺乏運動等因素會導致動脈粥樣硬化。但是，從分子角度來說，人們并不知道這種疾病的進展情況，也并不知道如何阻止這種疾病。”他說，這項新研究朝著解決這個問題邁出了一大步。

　　斑塊在形成動脈的組織層內而不是在血管自身內部生長，從而導致血管變窄。太多的斑塊撕裂了組織，使得積聚的粘液充滿血管內部。這導致血凝塊，從而可能導致動脈阻塞并且經常導致心臟病發作。

　　在患有動脈粥樣硬化的人體中，構成動脈壁的細胞發生轉變并侵入包含斑塊或病灶的部位，并形成稱為纖維帽（fibrous cap）的物質，這種纖維帽的作用有點像一個蓋子，防止斑塊破裂進入動脈。如今，Quertermous和他的同事們描述了這些發生轉變的細胞的身份，給出了關于斑塊穩定性的關鍵見解，畢竟斑塊穩定性決定了斑塊破裂的可能性。這種纖維帽越堅固，斑塊就越穩定，破裂的可能性就越小。

　　這些研究人員還鑒定出一個基因，它似乎是這些細胞發生轉變的幕后推手。更重要的是，當他們研究了人群范圍的基因組數據時，他們觀察到在這個特定基因中具有更多活性的個人心臟病發作風險降低。

　　Quertermous說道，“從邏輯上講，它更有意義---有助于形成纖維帽的細胞越多，阻止斑塊破裂的作用就越強，因此心臟病發作的風險就越小。”

　　平滑肌細胞來救援

　　在健康的條件下，構成動脈壁的平滑肌細胞控制著血管的擴張和收縮以調節血流和血壓。但是當動脈中的斑塊開始形成時，平滑肌細胞開始遷移。

　　論文第一作者、斯坦福大學心血管醫學講師Robert Wirka博士說道，這些細胞實際上向斑塊方向遷移。讓保持平滑肌細胞身份的基因開始關閉，取而代之的是新的基因開啟。就像克拉克-肯特（Clark Kent）變成超人一樣，這些平滑肌細胞拋棄了它們的日常身份，變成了它們自己的一種英雄版本---纖維肌細胞（fibromyocyte），這種新的細胞版本類似于成纖維細胞，即一種以它在結締組織和膠原蛋白產生中的作用而知名的細胞類型。這些纖維肌細胞隨后在構成動脈斑塊的膽固醇、脂肪和分子碎片上形成保護性的纖維帽。

　　Quertermous說道，“這有點像傷口結痂。只有在這種情況下，這種結痂還能讓斑塊保持穩定。”

　　科學家們已經知道平滑肌細胞在動脈粥樣硬化期間會進行自我改造，但是在此之前尚不清楚它們的新身份究竟是什么。人們認為這些細胞可能具有有益的作用，但也猜測它們可以轉變為功能失調的免疫細胞，從而促進炎癥并使得病情惡化。

　　為了弄清這些平滑肌細胞的意圖，Wirka、Quertermous及其同事們在小鼠中使用了一種稱為譜系追蹤的實驗技術（lineage tracing），這種技術使得他們能夠追蹤特定細胞和來自這些細胞的細胞的下落。他們用一種特殊的化學物對小鼠的動脈平滑肌細胞進行標記，這種化學物在顯微鏡下讓這些細胞發出紅光。隨后，在小鼠中誘導動脈粥樣硬化后，他們檢查動脈中是否有平滑肌細胞遷移的跡象。他們觀察到一些紅色標記的平滑肌細胞已從它們在動脈中的原始位置遷移到斑塊中。

　　新的位置，新的名字

　　Wirka和Quertermous隨后分析了動脈中的所有細胞，分析了免疫細胞、平滑肌細胞、纖維肌細胞等細胞的集合，并進行了基因表達分析，以了解哪些基因在每個細胞中“開啟”。根據基因表達分析，遷移到斑塊中的紅色標記的平滑肌細胞呈現出新的外觀。

　　Quertermous說道，“這些細胞呈現出一種交換：與平滑肌細胞相關的基因活性模式減少了，與纖維肌細胞相關的基因活性增加了。毫不懷疑，這些數據使得我們能夠將斑塊中的這些特定細胞表征為已變成纖維肌細胞的平滑肌細胞。”Wirka說道，值得注意的是，這些研究人員沒有發現平滑肌細胞轉變為斑塊不穩定的免疫細胞的證據，這就解決了這個領域長期存在的一個問題。

　　接下來，Quertermous和Wirka使用一種計算機建模方法將小鼠生物學與人類相關聯起來。他們從接受心臟移植的動脈粥樣硬化患者身上采集了組織樣本。他們使用與在小鼠組織中使用的相同的單細胞基因表達方法分析了來自人動脈的細胞。

　　利用來自人和小鼠動脈粥樣硬化組織的數據，這種計算機建模方法準確地識別細胞類型，而與物種無關。重要的是，這些研究人員發現了人動脈中出現的同樣現象：平滑肌細胞在人類疾病期間也轉變為纖維肌細胞。

　　這種轉變背后的基因

　　Quertermous和Wirka甚至更進了一步，鑒定出這個在動脈粥樣硬化期間似乎驅動平滑肌細胞轉變為纖維肌細胞的基因。在Quertermous的早期研究工作中，他發現了一個稱為TCF21的特定基因與一個人患冠狀動脈疾病的風險有關。

　　Quertermous說道，“一直以來，我的觀點都認為TCF21在血管壁中被重新激活，并且是這種細胞類型轉變的關鍵因素。”

　　因此，他在動脈粥樣硬化的小鼠模型中測試了這一觀點，讓TCF21基因失去功能并觀察這是否加劇這種疾病。他和Wirka觀察到缺乏TCF21的小鼠在整體上形成的纖維肌細胞較少，斑塊中的纖維肌細胞較少，纖維帽較不堅固。

　　Quertermous和Wirka表示，TCF21可能有助于指導他們采用新的冠狀動脈疾病治療方法。不過，他們表示，在朝著這個方向采取步驟之前，還需更多地了解TCF21以及它如何在分子水平上介導這種轉變。Wirka說，“如今我們有充分的證據表明，平滑肌細胞轉變為纖維肌細胞的能力對于預防臨床上意義重大的冠狀動脈疾病非常重要，不過這種轉變的時機和程度可能也很重要。”