Alnylam藥物Onpattro在巴西申請上市，治療hATTR淀粉樣變性

　　Alnylam制藥公司是RNAi療法開發領域的領軍企業。近日，該公司宣布已向巴西國家衛生監督局（ANVISA）提交了Onpattro（patisiran）的上市許可申請（MAA），用于遺傳性轉甲狀腺素蛋白（hATTR）介導的淀粉樣變性伴多發性神經病患者的治療。Onpattro已被ANVISA授予了優先審查。Alnylam公司預計ANVISA將在2020年上半年作出審查決定。

　　Onpattro是Alnylam公司在巴西提交審查的第一種研究性藥物，如果獲得批準，將是Alnylam在該國銷售的第一款產品，同時也就是拉丁美洲批準的首款RNAi藥物。

　　Alnylam拉丁美洲負責人、高級副總裁Norton Oliveira表示：“我們在巴西提交Onpattro注冊申請，是我們繼續致力于將RNAi治療技術帶給全世界人民的重要一步。hATTR淀粉樣變性是一種罕見的進行性疾病，在巴西被認為是地方病，影響超過5000人。該病癥狀可以表現在全身，對患者有毀滅性的影響。我們期待與ANVISA密切合作，盡快將Onpattro帶給這些有需要的患者。”

　　此次巴西注冊申請，基于III期臨床研究APOLLO的數據。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、全球性研究，在伴發多發性神經病的hATTR淀粉樣變性患者中開展，旨在評估patisiran的有效性和安全性。該研究共入組了225例伴發多發性神經病的hATTR淀粉樣變性患者，涵蓋了39個基因型。研究中，患者以2:1的比例隨機分配至patisiran（0.3mg/kg，每3周靜脈輸注一次）和安慰劑治療。研究的主要終點是治療第18個月改良的神經病變損害評分（mNIS+7）相對基線的變化。mNIS+7是一種神經功能缺損的綜合衡量工具，評估感覺運動能力、神經傳導、反射和自主功能。次要終點包括Norfolk QOL-DN生活質量評分以及運動強度（NIS-W）、殘疾（R-ODS）、步速（10米步行測試）、營養狀況（mBMI）和自主神經癥狀（COMPASS-31）。探索性終點包括：存在基線心肌受累的患者中的心臟測量，以及皮膚活組織檢查中皮膚淀粉樣負擔和神經纖維密度的測量。對于mNIS+7和Norfolk QOL-DN測量，較低分數意味著更好的臨床結果。

　　該研究結果已發表于2018年7月5日出版的《新英格蘭醫學雜志》。結果顯示，patisiran取得了極佳的治療效果，達到了研究的主要終點和所有次要終點：與安慰劑相比，patisiran改善了多神經病、生活質量、日常生活活動能力、步行能力、營養狀況、自主神經癥狀。此外，在心肌受累的患者（占研究患者總數的56%）中開展的一項心臟亞組分析結果顯示，與安慰劑相比，patisiran在心臟結構和功能探索性終點方面也表現出顯著改善。安全性方面，patisiran治療組和安慰劑組不良事件發生率和嚴重程度均相似，patisiran治療組周圍水腫和輸液相關反應發生率較高，但通常是輕至中度。

　　具體數據為：在治療的第18個月，與安慰劑組相比，patisiran治療組mNIS+7相對基線顯著下降(p＜0.00001)、生活質量明顯改善（p＜0.00001）。與安慰劑組相比，patisiran治療組mNIS+7損傷評分和生命質量評分的平均值和中位數變化均為負值，說明在大部分患者和總體患者中相對基線都得到了改善。此外，在所有5個次要終點方面，與安慰劑組相比，patisiran治療組均表現出統計學意義的顯著有利差異(p＜0.001)。心臟亞組分析結果顯示，與安慰劑相比，patisiran與心肌病的顯著改善有關。該研究中，patisiran的總體安全性令人鼓舞。patisiran組和安慰劑組不良事件發生率相似（AEs：96.6% vs 97.4%）、嚴重不良事件發生率也相似（SAEs：36.5% vs 40.3%)。

　　Onpattro是一種通過靜脈注射的RNAi藥物，靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR）。Onpattro旨在靶向并沉默特異的信使RNA（mRNA），阻斷TTR蛋白的生成，這可能有助于減少沉積并促進TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復這些組織的功能。

　　Onpattro于2018年8月獲美國FDA批準，成為RNAi現象被發現整整20年以來獲準上市的首款RNAi藥物，該藥用于hATTR淀粉樣變性成人患者治療多發性神經病。此外，Onpattro在加拿大和日本也被批準用于該適應癥，在歐盟和瑞士被批準用于hATTR淀粉樣變性成人患者治療第1階段或第2階段多發性神經病變。

　　hATTR是一種進行性的、危及生命的疾病，Onpattro通過減少損害全身神經和器官的異常蛋白質的產生從而解決該病的根本病因。業界對Onpattro的商業前景也十分看好。醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測，Onpattro在2024年的銷售額將達到13.08億美元。

　　值得一提的是，去年8月，來自美國生物制藥公司Ionis的一款反義RNA藥物Tegsedi（inotersen）獲得FDA批準，用于hATTR淀粉樣變性成人患者治療第1階段或第2階段多發性神經病變。此次批準，使Tegsedi成為全球首個獲批治療hATTR的藥物。