去泛素化酶USP3穩定KLF5蛋白促進三陰性乳腺癌細胞生長

　　10月17日，Journal of Biological Chemistry 期刊以USP3 promotes breast cancer cell proliferation by deubiquitinating KLF5 為題，在線發表了中國科學院昆明動物研究所陳策實組的研究成果。該研究揭示了去泛素化酶USP3部分通過去泛素化KLF5促進乳腺癌細胞生長的功能和機制。

　　KLF5是一種鋅指轉錄因子，在基底型三陰性乳腺癌（TNBC）中過表達，其mRNA和蛋白水平高表達與乳腺癌患者預后不良相關。之前的多項研究表明KLF5通過調控下游靶基因FGF-BP(Oncogene, 2009)、mPGES1(JBC, 2013)、TNFAIP2 (Oncogene, 2017)、Slug (J pathology, 2018)等的轉錄，促進乳腺癌細胞的增殖、干性、存活、遷移、腫瘤生長和轉移。

　　KLF5是一個有潛力的治療靶點。但是從藥物研發的角度考慮，轉錄因子本身并不是一個理想的抗癌藥物的直接靶點。因此，KLF5上游的正向調節因子，尤其是酶，可能是TNBC更好的靶標。之前的研究表明，KLF5是一種不穩定的蛋白，可以被E3泛素連接酶(包括WWP1和SCFFbw7等) 泛素化后被蛋白酶體降解。KLF5泛素化是一個可逆的過程，可以被去泛素酶(DUBs)逆轉。研究人員之前確定了ATXN3L (Oncotarget, 2015)和BAP1(Nature Communications, 2015)是KLF5的DUB。然而，內源性ATXN3L蛋白迄今尚未被檢測到。雖然BAP1促進乳腺癌細胞的生長和遷移，但在乳腺腫瘤中，BAP1和KLF5的表達水平是否相關尚不得知。研究人員前期篩選發現USP3是KLF5的另外一個候選DUB。

　　該研究發現USP3是KLF5一個新的DUB，敲低USP3表達導致KLF5蛋白表達下降，下游靶基因FGF-BP表達下降。USP3和KLF5蛋白在細胞核相互作用，減少KLF5泛素化水平和降解速度。功能上，USP3表達后細胞增殖受到抑制，進一步證明USP3部分通過穩定KLF5蛋白水平來促進乳腺癌細胞增殖和腫瘤生長。USP3蛋白在三陰性乳腺癌的表達和KLF5正相關，它們高表達水平預示著患者預后不良。該研究揭示了調控KLF5蛋白的一種新的正調控機制。USP3可能是TNBC患者的一個治療靶點，因為USP3的缺失會抑制腫瘤生長，同時使乳腺癌細胞對化療藥物更加敏感。

　　昆明動物所博士吳瑩瑩為文章的第一作者，昆明動物所研究員陳策實和云南省腫瘤醫院副教授陳文林為文章的共同通訊作者。該工作得到國家自然科學基金項目等的資助。

USP3穩定KLF5蛋白促進乳腺癌