輝瑞Xeljanz治療幼年特發性關節炎III期成功

　　日前，在亞特蘭大舉行的美國風濕病學會/風濕病衛生專業人員協會（ACR/ARP）2019年年會上，輝瑞公布了Xeljanz（tofacitinib）治療2-18歲以下幼年特發性關節炎（JIA）患者關鍵性III期臨床研究A3921104（NCT02592434）的結果。

　　數據顯示，在伴有多關節病程的JIA（pcJIA）患者中，與安慰劑相比，Xeljanz治療顯著降低了疾病耀斑發生率、推遲了耀斑發生時間、改善了疾病體征/癥狀和身體功能、在疾病活動度方面具有持續的臨床意義的改善，安全性與治療類風濕性關節炎（RA）成人患者中的安全性一致。基于該研究結果，輝瑞計劃在2020年向美國FDA提交Xeljanz治療pcJIA的新適應癥申請。

　　A3921104是一項隨機、雙盲、安慰劑對照停藥研究，包括兩個部分。在導入期，所有患者接受為期18周的開放標簽Xeljanz治療。在18周導入期結束時，只有達到至少JIA ACR30緩解的患者被隨機分配進入為期26周的雙盲、安慰劑對照、撤出期，以1：1比例隨機分配繼續接受Xeljanz或停藥Xeljanz并接受安慰劑治療直至第44周研究結束。研究評估了Xeljanz作為5毫克片劑或1毫克/毫升口服溶液每日2次（BID）的療效和安全性，給藥劑量根據患者體重進行調整：體重＜40公斤，2-4毫克BID；體重≥40公斤，5毫克BID。

　　主要終點是治療44周的疾病耀斑發生率，關鍵次要終點是治療第44周時的JIA ACR50/30/70緩解率、兒童健康評估問卷殘疾指數（CHAQ-DI）相對第二階段基線的變化。研究中，疾病耀斑定義為：JIA核心集（JIA臨床試驗中使用的結果評估工具）中六個變量中至少有三個變量惡化30%或更多。

　　在導入期，共225例患者入組并接受了Xeljanz治療，其中包括：伴多關節病程JIA（pcJIA，n=184）、銀屑病關節炎（PsA，n=20）或末端炎相關關節炎（ERA，n=21）。在治療第18周，173/225（76.9%）患者進入第二部分（pcJIA，n=142；PsA，n=15；ERA，n=16）。

　　數據顯示，研究達到主要終點：在pcJIA患者中，至第44周，在研究第二部分中Xeljanz治療組疾病耀斑發生率顯著低于安慰劑組（29.2% vs 52.9%；p=0.0041；圖1a）。JIA ACR50/30/70緩解率（圖1b）以及CHAQ-DI從第二部分基線的變化（圖1c），Xeljanz治療組均高于安慰劑組，具體數據為：JIA ACR30緩解率（70.0% vs 47.1%；p=0.0060）、JIA ACR50緩解率（65.7% vs 47.1%；p=0.0267）、JIA ACR70緩解率（54.3% vs 37.1%，p=0.0418）、CHAQ-DI（-0.09 vs +0.03；p=0.0292）。

　　在第二部分，Xeljanz治療組發生疾病耀斑（發病期間疾病活動增加稱為耀斑）的時間較安慰劑組推遲（p=0.0037；圖1d）。在第44周，采用JIA ACR核心集變量相對第一部分基線的變化進行評估，Xeljanz與安慰劑相比在減少pcJIA體征和癥狀方面具有更大的療效（圖1e）。從第二部分的早期時間點開始，安慰劑組疾病活動度（采用JADAS27-CRP評估）惡化，而Xeljanz治療組疾病活動度保持穩定（圖1f）。

　　研究中，Xeljanz治療患者和安慰劑患者中的安全性相似（表2），不良事件發生率分別為77.3%和74.1%，嚴重不良事件發生率分別為1.1%和2.4%。最常見的不良事件為上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎、惡心、發熱、病情惡化、嘔吐和JIA。沒有發生死亡、主要心血管不良事件（MACE）、惡性腫瘤、血栓形成、機會性感染或肺結核病例。整個研究過程中，Xeljanz治療組發生兩例帶狀皰疹和四例嚴重感染。

　　Xeljanz是一種口服JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT通路，該信號通路是近年來發現的一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。

　　在美國，Xeljanz于2012年獲批，成為上市的首個JAK抑制劑。該藥已被批準三個適應癥：治療中度至重度活動性RA成人患者；治療活動性銀屑病關節炎成人患者；治療中度至重度潰瘍性結腸炎成人患者。當前，輝瑞正在推進一個龐大的臨床項目，評估Xeljanz用于多種免疫介導性炎癥疾病的治療。

　　科睿唯安：JAK抑制劑競爭格局

　　當前，Xeljanz是JAK抑制劑領域的領頭羊。根據輝瑞在10月底發布的業績報告，Xeljanz今年前9個月銷售額16.34億美元，較2018年同期增長34%，其中美國市場增長25%、國際市場增長69%。

　　然而，圍繞Xeljanz高劑量（10mg）的安全性問題一直不斷。特別是今年上半年，美國FDA和歐盟EMA因肺栓塞和死亡率不平衡均對10mg Xeljanz發布了安全警告和限制，這無疑會對Xeljanz的商業前景帶來不利影響。另一方面，禮來Olumiant、艾伯維Rinvoq、吉利德預期上市的filgotinib，都將對Xeljanz施加更大的競爭壓力。特別是Rinvoq和filgotinib，這2款藥物在臨床研究中表現出了高安全性。