PARP抑制劑Zejula(則樂)進入歐盟審查

　　葛蘭素史克（GSK）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已受理靶向抗癌藥Zejula（中文商品名：則樂，通用名：niraparib，尼拉帕利）的一份II類變更申請：作為一種維持治療藥物，用于一線治療中對含鉑化療有反應的晚期卵巢癌患者，不論其生物標志物狀態如何。就在最近，美國FDA也受理了Zejula上述治療適應癥的補充新藥申請（sNDA），并正在通過實時腫瘤學審查（RTOR）試點項目進行審查。

　　此次申請基于III期PRIMA研究（ENGOT-OV26/GOG-3012）的結果。研究中，接受一線含鉑化療后病情緩解的晚期（III期或IV期）患者以2:1的比例隨機分配接受Zejula或安慰劑維持治療。主要終點是無進展生存期（PFS）。研究中納入了個體化Zejula起始治療：基線體重＜77公斤和/或血小板計數＜150K/μL的患者，起始劑量為每日一次200mg；其他所有患者的起始劑量為每日一次300mg。

　　結果顯示，研究達到主要終點：在整個研究患者群體中（無論生物標志物狀態如何），用于一線維持治療時，與安慰劑相比，Zejula將疾病進展或死亡風險顯著降低38%（HR=0.62，95%CI:0.50-0.75，p＜0.001）。重要的是，在同源重組缺陷（HRD陽性）和同源重組正常（HRD陰性）亞組中均顯示出臨床意義和統計學意義的受益。這些結果是由具有臨床意義的疾病進展風險的降低所驅動：BRCA突變腫瘤（風險降低60%，HR=0.40，95%CI:0.27-0.62，p＜0.001）、同源重組缺陷（HRD陽性）BRCA野生型腫瘤（風險降低50%，HR=0.50[95%CI:0.30–0.83]，p=0.006）、同源重組正常（HRD陰性）腫瘤（風險降低32%，HR=0.68[95%CI=0.49–0.94]，p=0.020）。

　　在對總生存期（OS）的中期分析中，Zejula與安慰劑相比也顯示出令人鼓舞的OS改善趨勢。預先計劃的OS中期分析顯示在整個研究群體中有利于Zejula（HR 0.70；95%CI:0.44-1.11）。在HR缺乏亞組中，接受Zejula治療的患者中有91%在治療24個月時存活，安慰劑治療患者中為85%（HR=0.61；95%CI:0.27-1.40）。這些數據尚不成熟，其意義尚不完全清楚。OS中期分析還顯示，HR充足亞組中，接受Zejula治療的患者中有81%在治療24個月時存活，安慰劑治療患者中為59%（HR=0.51；95%CI:0.27-0.97）。

　　該研究中顯示的安全性概況與Zejula已知的的安全性概況沒有區別。Zejula最常見的3級或以上不良反應包括貧血（31%）、血小板減少（29%）和中性粒細胞減少（13%）。實施基于體重和/或血小板計數的個體化給藥方案可降低血液學治療出現的不良事件（TEAE）的發生率。沒有發現新的安全信號。經驗證的患者報告結果表明，Zejula治療組和安慰劑組的生活質量相似。

　　在全球范圍內，卵巢癌是女性中癌癥死亡的第八大常見原因。在美國和歐洲，每年約有2.2萬名、6.5萬名女性確診為卵巢癌。盡管一線含鉑化療有很高的應答率，但約85%的患者將經歷疾病復發。一旦復發，就很難治愈，且每次復發的時間間隔都在縮短。

　　PRIMA研究入組了對一線含鉑化療表現出治療應答的患者，包括那些疾病進展風險高的患者，這是一個醫療需求高度未滿足且在之前的一線卵巢癌研究中代表性不足的人群。該研究是一項里程碑式的研究，數據證明了Zejula一線維持治療的重要性及對卵巢癌女性患者的臨床益處。在手術和一線含鉑化療后進行Zejula單藥一線維持治療，將為患者提供一個重要的新治療選擇，有可能從根本上該病卵巢癌的治療模式。

　　Zejula的活性藥物成分為niraparib，這是一種口服小分子多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可利用DNA修復途徑的缺陷，優先殺死癌細胞，這種作用模式賦予了該藥治療存在DNA修復缺陷的廣泛類型腫瘤的潛力。PARP與廣泛的腫瘤類型相關，尤其是乳腺癌和卵巢癌。Zejula由Tesaro公司研制，葛蘭素史克于2018年12月以51億美元（約合40億英鎊）將Tesaro公司收購。2016年9月底，再鼎醫藥與Tesaro公司達成許可協議，授權獲得了Zejula在中國大陸、中國香港、中國澳門的權利。

　　Zejula于2017年3月在獲批上市，目前已批準的適應癥包括：（1）用于對含鉑化療完全或部分緩解的復發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的維持治療。（2）用于既往已接受3種或3種以上化療方案且其癌癥與以下2種情況之一定義的同源重組缺陷（HRD）陽性狀態相關的晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的治療：（a）有害或疑似有害BRCA突變；（b）基因組不穩定（GIS）并且對最后一次含鉑化療表現應答后病情進展6個月以上。

　　在中國香港和澳門，Zejula（則樂）已于2018年10月和2019年6月獲批上市。在中國大陸，國家藥品監督管理局（NMPA）在2019年12月27日批準Zejula（則樂），該藥適應癥為：用于對含鉑化療完全或部分緩解的復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者的維持治療。