小野制藥提交Opdivo+含鉑雙藥化療一線治療NSCLC補充申請！

　　小野制藥（Ono Pharmaceutical）近日宣布，已在日本提交一份補充申請，擴大抗PD-1單抗Opdivo（中文商品名：歐狄沃，通用名：nivolumab，納武單抗）的用途，聯合含鉑雙藥化療（platinum doublet chemotherapy），用于治療不可切除性、晚期或復發性非小細胞肺癌（NSCLC）。

　　此次申請基于Opdivo一線治療NSCLC III期CheckMate-227試驗的第一部分（Part 1）和第二部分（Part 2）的結果。這是由小野制藥與百時美施貴寶（BMS）合作開展的一項全球性、多部分、開放標簽、隨機試驗，在先前未接受過化療（化療初治）的IV期或復發性NSCLC患者中開展。第一部分包括：（1）1a部分，比較Opdivo聯合低劑量Yervoy、Opdivo單藥療法、化療治療腫瘤表達PD-L1的患者；（2）1b部分，比較Opdivo聯合低劑量Yervoy、Opdivo聯合含鉑雙藥化療、化療治療腫瘤不表達PD-L1的患者。第二部分：比較Opdivo聯合含鉑雙藥化療、化療的療效和安全性，而不考慮PD-L1表達狀態。在第一部分和第二部分的Opdivo與含鉑雙藥化療聯合治療中，患者每3周接受一次Opdivo 360mg、每3周接受一次基于組織學亞型的含鉑雙藥化療治療4個療程，如果沒有觀察到疾病進展，患者可接受最長24個月的治療，直至觀察到疾病進展或不可接受的毒性。非鱗癌患者持續使用培美曲塞維持治療，直到觀察到疾病進展或出現不可接受的毒性，除非在完成4個療程化療后觀察到疾病進展。

　　2019年7月公布的結果顯示，該研究第一部分的1a部分達到了總生存期（OS）共同主要終點：一線治療腫瘤表達PD-L1≥1%的NSCLC患者時，與化療相比，Opdivo+低劑量Yervoy組合方案在OS方面表現出優越性（HR=0.72，97.72%CI:0.65-0.96）。此外，在探索性分析結果顯示，在腫瘤表達PD-L1＜1%的NSCLC患者中，Opdivo+低劑量Yervoy組合方案也改善了OS（HR=0.62，95%CI:0.48-0.78）。接受Opdivo+低劑量Yervoy組合方案治療的PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者中，2年生存率均為40%，化療組對照組中，PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者的2年生存率分別為33%和23%。

　　在小野制藥和百時美施貴寶網站上，尚未查到第一部分1b部分的結果。但來自第二部分的數據顯示：無論PD-L1狀態如何，與化療組相比，Opdivo聯合含鉑雙藥化療方案組總生存期延長（中位OS：18.83個月 vs 15.57個月）、死亡風險降低14%（HR=0.86；95%CI:0.69-1.08）、具有里程碑意義的一年生存率提高（67.3% vs 59.2%）。在一線鱗狀NSCLC患者中的探索性分析顯示，與化療組相比，Opdivo聯合含鉑雙藥化療方案組中位OS顯著提高（中位OS：18.27個月 vs 11.96個月）、死亡風險降低31%（HR=0.69；95%CI:0.50-0.97）。研究中，沒有觀察到新的安全信號。

　　值得一提的是，來自該研究的第一部分結果代表了首次一種雙重免疫腫瘤學（I-O）療法一線治療NSCLC在總生存期（OS）方面療效優于化療。基于第一部分的結果，百時美施貴寶之前已提交了Opdivo+低劑量Yervoy組合方案一線治療轉移性或復發性NSCLC的監管申請文件。目前，該申請正在接受美國FDA的優先審查，PDUFA目標日期為2020年5月15日。但在歐盟方面，該公司在今年1月底撤回了Opdivo+低劑量Yervoy組合方案一線治療NSCLC的申請文件。

　　Opdivo是一種程序性死亡-1（PD-1）免疫檢查點抑制劑，旨在通過阻斷PD-1及其配體之間的相互作用，獨特地利用人體自身免疫系統幫助恢復抗腫瘤免疫應答。Opdivo于2014年7月在日本率先獲得批準，是全球獲批的首款PD-1免疫療法，治療適應癥為黑色素瘤。通過利用人體自身免疫系統對抗癌癥，Opdivo已成為多種癌癥的重要治療選擇。

　　在日本，小野制藥于2014年9月推出Opdivo治療無法切除的黑色素瘤。此后，Opdivo在日本陸續獲批多種癌癥適應癥，包括：（1）不可切除性、晚期或復發性非小細胞肺癌；（2）不可切除性或轉移性腎細胞癌；（3）復發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤；（4）復發性或轉移性頭頸部癌；（5）化療后病情進展的不可切除性晚期或復發性胃癌；（6）化療后病情進展的不可切除性晚期或復發性惡性胸膜間皮瘤；（7）輔助治療黑色素瘤；（8）不可切除性晚期或復發性食管癌；（9）不可切除性晚期或復發性微衛星不穩定高（MSI-H）結直腸癌。

　　小野制藥是Opdivo的最初研發者，該公司于2011年與百時美施貴寶達成合作，授權百時美施貴寶Opdivo除日本、韓國、中國臺灣之外的開發和商業化權利。在2014年7月，雙方進一步擴大戰略合作，開發和商業化多種免疫療法（包括單藥及組合療法）用于日本、韓國、中國臺灣的癌癥患者。截至目前，Opdivo在日本、韓國、中國、美國和歐盟等60多個國家獲得批準。