藥品接觸材料的遷移物評估

任何藥品接觸材料均有析出物和潛在的溶出物成分。本文以藥物制劑的安全性、有效性和穩定性為出發點，結合文獻中報道的一些實例，概括性地介紹了藥品接觸材料的析出物和溶出物（E/L）的評估內容，包括接觸材料的選擇、E/L檢測方法與驗證、毒性/風險評估以及接受標準。

析出物是指在苛刻條件下，可能從任一產品接觸材料上遷移的一類物質，如原材料在“最差條件”滅菌后，在特定溫度下長時間地浸泡于模擬溶劑中。最差條件的建立是通過改變藥物制劑的物理化學性質（pH、粘度、組分等）、接觸時間、溫度和滅菌條件，以得到最大量的潛在析出物成分。

溶出物是指在實際工藝條件下，從藥品接觸材料上遷移進入藥物制劑的一類物質。溶出物被認為是析出物的一個子集。這些雜質成分來源于容器、密封組件及包裝材料等。在許多藥品中可以檢測到溶出物成分，包括口服和鼻腔給藥制劑（OINDP）、注射制劑、固體制劑等。溶出物既包含有機物，也包含無機物成分。有機溶出物可能為聚合物材料的單體或寡聚體、添加劑、交聯劑或固化劑、抗氧化添加劑、塑化劑、色素、潤滑劑、脫模劑等，這些成分均用于容器、密封組件以及包裝材料的生產工藝中。

制藥企業需確認和表征可能從藥品接觸材料上遷移進入產品或者人體的析出物/溶出物（E/L）成分，并評估其對藥品質量或人體健康是否會產生危害。如果毒性成分存在，就有必要開發和驗證一個分析方法，并采用此方法檢測該毒性成分的含量。

藥品接觸材料的E/L評估過程如圖1所示。

選用合適材質的設備及組件

任何材料都有析出物和潛在的溶出物成分。制藥企業在生產和儲存藥品過程中會使用到許多塑料制品，如傳輸管路、生產設備及組件、容器、包裝等。選擇合適的材質，能盡量降低E/L的成分對藥品造成的質量和安全性影響。

鄰苯二甲酸酯是常用于塑料的一種添加劑，使塑料具有良好的彈性，但有致癌性。其他致癌性的物質有亞硝酸胺和多環芳烴等，這些成分常用于橡膠中。預充式注射器和過濾器通常含有硅油，起潤滑作用，也會進入藥品制劑中，可能導致蛋白變性或者聚集凝結。藥品中的組分也可能會和接觸材料相互作用（如發生化學反應），增加遷移物（雜質）的含量。在依泊亭相關的純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）病例研究中，發現可能的原因為,在T80的作用下，沒有涂層的注射器橡膠塞中的酚類衍生物（常用作固化劑）進入依泊亭藥品中。這種雜質進入人體后，能導致人體產生嚴重的免疫原反應。使用有FluroTec涂層的橡膠塞替代無涂層的橡膠塞后，在高效液相色譜中沒有檢測到相應的萃取物成分。該涂層具有化學惰性，能阻止橡膠塞中的物質遷移進藥品中。

了解制藥企業的工藝條件（時間、溫度、pH、預處理等），評估生產過程中與藥品制劑相接觸的材料組成（玻璃、不銹鋼、PVDF、PES、聚丙烯等），這能為析出物和溶出物的分析、鑒定提供最基本的信息，也是早期的安全性評估的依據。

開發和驗證檢測方法

實際藥品中的溶質會影響現有用于檢測析出物的分析結果。因此，便難以區分藥品中的溶質和過濾器上潛在的不揮發性析出物成分。模擬溶劑適用于分析藥品接觸材料產生的析出物成分。同時，也需要考慮實際生產工藝中的各種參數，如藥品和材料的接觸時間、工藝溫度、pH、預處理等，都將影響析出物水平。

析出物測試的目的是在相對苛刻的條件下，用模擬溶劑萃取出盡可能多的遷移物，而不是將聚合物分解為單個成分，而破壞了聚合物的完整性。析出物中的成分比溶出物中的濃度更高，數量更多，可以認為這是一種“最差條件”。

分析析出物常用的幾種方法有：不揮發性殘留物（NVR）、總有機碳含量（TOC）、電感耦合等離子體-質譜（ICP-MS）、反向高效液相色譜法（RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜（FT-IR）、液質聯用（LC-MS）、氣質聯用（GC-MS）和核磁共振（NMR）等。

溶出物的檢測需要首先確認藥品生產工藝中所接觸的材料在苛刻條件下產生的析出物成分。這些析出物成分可以幫助我們確認可能存在于溶出物中的目標成分。除了FT-IR、RP-HPLC、LC-MS、GC-MS等方法外，固相微萃取-氣相聯用（SPME-GC）也可以應用于藥品中殘留溶劑和揮發性雜質的檢測，這種方法屬于非溶劑型選擇性萃取法，有較好的靈敏度和精確度。

溶出物可能會通過交叉反應、次生反應或者潛在毒性影響藥物制劑的穩定性和有效性。交叉反應是指一種特殊的溶出物成分和藥品中的組分發生化學反應，導致藥品中的組分降解或者滅活。次生反應是指溶出物本身會直接影響藥品的化學或者物理特性，包括高濃度的酸性或堿性溶出物成分可能會迫使藥品超出其pH規格范圍；某些溶出物可能會影響藥品的組分、含量或醫學診斷檢測；某些溶出物的累積可能會影響藥品的光譜特性，如紫外吸收（UV）、顏色變化等；可能增加雜質含量，或形成顆粒物質。在極端條件下，次生反應可能會出現在不合格的材料中，而不是在不合格的藥品中。

評估毒性和風險

理想的藥品接觸材料是既不從藥品中除去成分，也不會向其中添加成分。然而沒有任何藥品接觸材料是完全惰性的。

生物醫藥生產過程中會經常使用一次性系統及組件，包括過濾器、膜片、包裝袋、管路、接頭和轉換器等。所有這些必要的組件，須作為工藝驗證中的一個核心部分。在PDA科學論壇發表的一篇報告中指出，藥品接觸材料（容器和密封組件等）和藥品組成本身具有同樣的重要性，也必須作為藥品審批流程的一部分。

通常生物制劑藥品中的活性成分含量很低，析出物或者溶出物成分對其藥品的穩定性和安全性有著不可忽視地影響。近期，文獻報道了析出物或溶出物成分的致癌性或其他毒性，但這些成分還有一種潛在的危害，即使其含量很低，也會導致嚴重的免疫原反應。研究表明，沒有沖洗的過濾器產生的析出物和溶出物成分能夠影響蛋白制劑的穩定性。在小試階段，聚偏二氟乙烯（PVDF）或聚醚砜（PES）類型的除菌過濾器由于具有親水性和低蛋白吸附特性，蛋白制劑工藝中也會經常引入這兩種過濾器。當過濾小批量蛋白時，來自于PVDF或PES過濾器的析出物成分可能會改變蛋白制劑的表面張力，導致結果發生改變。大批量過濾藥品時，溶出物在最終灌裝時的濃度會很低，因此其影響穩定性的風險也會降低。在進行蛋白制劑篩選時，既需要評估表面活性劑的種類和濃度，也需要評估過濾器自身成分對其穩定性的潛在影響。

一種新的風險評估工具，即毒理學關注閾值（TTC），有助于毒性的評估。TTC的基礎是人體對所有化合物都有一定的暴露閾值，只要人體暴露水平低于該閾值，則人體健康不會受到明顯的危害。TTC定義了一個安全的閾值水平，當低于該閾值時，化合物不會產生明顯的致癌性或其他毒性反應。除了這種評估方式外，可能需要更多其他具體的毒理學評估手段。

建立接受標準

藥品接觸材料表面長時間地暴露在藥品溶液中，會促進遷移物的產生。然而，多數情況下，藥品會以固體形式進行轉移。這仍然有可能導致包裝或儲存材料中的一些成分遷移進入固體產品中。例如，在巧克力麥片案例中，發現在高密度聚乙烯（HDPE）瓶子標簽上油墨中的成分，如苯甲酮和其他光引發劑（苯甲酰環己醇和2-羥基-2-甲基苯丙酮），能夠遷移進入到固體產品中。這也引起了法規部門的注意。在美國藥典（USP）和歐洲藥典（EP）中，均有涉及到檢測塑料的章節，包括萃取實驗。然而幾乎沒有法規指南就最終劑型中含有的析出物和溶出物的水平規定明確的接受標準。可能與此相關的內容有，EMA提供了一個在塑料內包裝材料評估析出物和溶出物的步驟和要求，以及FDA關于終端密封容器系統的析出物和溶出物指導意見。此外，還有一些指南籠統地就藥品中雜質的基因毒性和致癌性水平提供了參考。

John（John Bennan, Frank Bing, etc.. Evaluation of Extractables from Product-Contact Surfaces. BioPharm International: 22-34 (2002)）等人列舉了一些常規的析出物接受標準，包括NVR、電導率、pH、TOC、重金屬等。然而，大多數標準是來自于多年生產經驗得來的數據，而僅有重金屬含量的接受標準為美國藥典USP中規定的數值。

目前，產品質量研究機構（PQRI）對口服和鼻腔給藥產品（OINDP）中的析出物和溶出物的含量水平提供了一個基礎性的指導原則。通過大量的數據研究和毒理學評估，總結出單個有機溶出物成分的SCT水平為0.15μg/d，質控限度（QT）為5μg/d。QT是指給定的溶出物濃度低于某一閾值時，除了本身存在構效關系外，不會出現安全問題。舉個例子來說，以PQRI建議的OINDP中單個溶出物成分SCT水平為0.15μg/d為標準，一瓶0.5ml的藥物制劑總共可以供病人使用200次，而病人每天需要使用10次。因此病人需要20天才可以使用完該藥物，則需要評估的AET水平為6μg/ml。然而，PQRI的研究方法和建議沒有說明析出物和溶出物能否影響OINDP的“設計空間”，以及析出物和溶出物的接受標準將如何建立，如何整合應用到藥品的“設計空間”中。

藥品接觸材料的析出物和溶出物接受標準的建立，是比較復雜的一個過程。這需要研究人員、毒理學家、質量保證人員（QA）和（或）法規部門人員（RA）以及設備、系統供應商的驗證專員共同合作才可以完成。

小結

制藥企業需花費大量的時間和資金對藥品進行質量評價并減少其中的雜質成分，這樣法規部門才可以對其產品的質量和安全性做出準確的判斷。藥品接觸材料的一些成分可能會遷移進入藥品中，成為潛在的一種雜質來源。在早期工藝開發階段，即在考察藥品穩定性的影響因素時，就需要研究并解決析出物和溶出物問題，以在風險和安全性方面做出準確的判斷。

此外，對藥品接觸材料產生的析出物和溶出物成分進行定量和定性，需要開發一個適合的方法，并對其驗證。尤其是如何排除藥品組分對溶出物成分分析時的干擾，十分具有挑戰性。隨著新版法規的要求，生產工藝中使用到的藥品接觸材料，尤其是過濾器、膜片、包裝袋、密封組件等，對其析出物和溶出物的驗證需要作為工藝驗證的一部分。因此，通過風險評估和毒理學研究，析出物和溶出物的接受標準也將得到逐步地完善和明確。