siRNA降膽固醇藥物inclisiran持久、顯著降低LDLC！

　　諾華（Novartis）公布評估首創小干擾RNA（siRNA）降膽固醇藥物inclisiran治療成人高脂血癥三項關鍵III期臨床試驗匯總數據的預先指定分析結果。這些數據在近日舉行的美國心臟病學會年度科學會議/世界心臟病學大會（ACC.20/WCC Virtual）虛擬會議上公布。ORION-9、-10、-11三項試驗的匯總分析顯示：在17個月治療期間，與其他降脂療法（LLT）聯合應用時，與安慰劑相比，inclisiran持久、強效地將LDL-C水平降低51%。匯總數據的預先指定分析與最近發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上的每一項III期試驗結果的療效和安全性結果一致。

　　此外，使用三項試驗的安全性報告進行的預先指定的探索性分析表明，inclisiran與安慰劑相比主要不良心血管事件（MACE）更少（分別為7.1%和9.4%）。inclisiran組和安慰劑組的總體安全性和耐受性基本相似。雖然這些初步觀察是基于較少的事件，但它們與LDL-C降低的一般概念是一致的，這被認為會降低未來心血管事件的風險。這項數據進一步支持了目前正在進行的III期ORION-4試驗，該試驗旨在美國和英國的150個臨床中心招募多達15000例患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）且無法達到LDL-C目標的患者。該試驗預計2024年完成，將會帶來更多關于inclisran對心血管結局影響的信息。

　　ORION-10首席調查員、梅奧診所心臟病學顧問、醫學教授R.Scott Wright表示：“鑒于許多ASCVD患者面臨的殘余風險，以及單靠口服降脂藥物無法實現重要的LDL指標，仍然迫切需要新的和新穎的LDL-C療法。inclisiran利用人體RNA沉默的自然機制來降低LDL-C。這項匯總分析證實，在這些III期研究中，每年兩次inclisiran治療均能持久有效地降低LDL-C。”

　　匯總分析：inclisiran強效持久降低LDL-C、MACE風險更低

　　匯總分析納入了ORION-9、-10、-11三項試驗的數據。這些試驗是多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、18個月研究，評估了inclisiran治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者（ORION-9研究）、動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者（ORION-10研究）、ASCVD或ASCVD風險當量的患者（ORION-11研究）的療效和安全性。這些研究的主要終點是LDL-C從基線至第17個月的百分比變化、LDL-C從基線至第3個月直至第18個月的時間調整百分比變化。這3項試驗均達到了主要終點，結果顯示：與安慰劑相比，inclisiran在2劑初始劑量后一年2次皮下注射治療能持久地、有效地降低LDL-C。3項試驗中，inclisiran的安全性與安慰劑相似，耐受性良好。

　　對匯總數據的預先指定分析顯示：（1）在治療第17個月，inclisiran治療組經安慰劑校正后的LDL-C水平降低51%；（2）從治療第3個月至第18個月，inclisiran治療組經時間調整的安慰劑校正后的LDL-C水平降低51%。在預先指定的探索性分析中，inclisiran治療組與安慰劑組相比主要不良心血管事件（MACE）顯著降低（7.1% vs 9.4%），MACE包括：非致死性心肌梗塞（5.2% vs 7.8%）、中風（0.9% vs 1.0%）、心血管死亡（0.9% vs 0.8%）、復蘇的心臟驟停復（0.9% vs 0.8%）。inclisran組和安慰劑組的總體安全性和耐受性基本相似。兩組間的不良結果無差異。

　　目前，美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）正在對inclisiran的上市申請進行審查，該藥用于接受最大耐受量降脂療法但LDL-C水平仍然升高的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者。如果獲得批準，inclisiran將成為siRNA類別中第一個也是唯一一個降膽固醇藥物。

　　inclisiran是一種首創的siRNA降膽固醇藥物，由The Medicines Company（TMC）制藥公司研制。諾華于2019年11月宣布以94億美元將TMC收購，這筆交易已于2020年1月成功完成。諾華首席執行官Vas Narasimhan此前表示：“收購TMC公司和incisiran，讓諾華擁有了一個獨特的機會，可以用類似疫苗的方法，為治療全球首要的死亡和致殘原因開辟新的篇章。”

　　在接受當前護理標準治療但沒有達到低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療目標并且仍然面臨著心血管事件重大風險的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或家族性高膽固醇血癥（FH）患者中，存在著真實的未滿足醫療需求。inclisran是一種獨特的皮下給藥方案，每年2次，與常規醫療保健醫生（HCP）訪視無縫結合，可改善ASCVD或FH患者的依從性，并改善患者的預后。

　　inclisiran是小干擾RNA（siRNA或sir-nah）類別中的第一種降膽固醇療法，靶向前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9），這是人體調節LDL-C的關鍵機制。PCSK9蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認為心血管疾病（CVD）的主要風險因素。PCSK9靶點提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領域取得的最大進步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關閉肝臟中PCSK9蛋白的產生發揮作用。inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實現降低LDL-C水平。

　　目前，inclisiran正處于III期臨床開發，評估每年2次給藥治療降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制藥公司利用其專有的增強穩定化學ESC-GalNAc共軛技術開發，該技術可對RNA片段進行GalNAc化學修飾，提高穩定性并促進藥物的肝臟靶向遞送。The Medicines Company（TMC）與Alnylam簽訂了許可及合作協議，獲得了inclisiran的全球開發、生產和商業化權利。

　　盡管滯后于其他PCSK9抑制劑，但inclisiran維持期每年只需二次皮下給藥的治療便利性，使其在降膽固醇藥物市場具有很好的市場滲透機會。瑞士信貸此前預測，inclisiran在2024年的全球年銷售額將達到11.3億美元。