2020一季度美國FDA批準的13款創新療法！

　　根據美國食品和藥物管理局（FDA）藥品評審與研究中心（CDER）的數據統計，在2020年第一季度，FDA批準了11款創新療法。而根據FDA生物制劑評審與研究中心（CBER）的數據統計，在2020年一季度，FDA還批準了一款食物過敏免疫療法（Palforzia）和一款流感疫苗（Audenz）。

　　每月末，生物谷醫藥板塊小編會對統計表格進行更新，并對這些創新療法進行盤點。

　　【11】“減少損傷+加強修復”！百時美施貴寶多發性硬化癥新藥Zeposia(ozanimod)獲美國FDA批準！

　　3月25日，FDA批準百時美施貴寶Zeposia（ozanimod，0.92mg），用于治療成人復發型多發性硬化癥（RMS），包括臨床孤立綜合征、復發緩解性疾病、活動性繼發進展性疾病。Zeposia是一種口服藥物，每天服用一次，該藥是唯一被批準具有以下特征的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑：在RMS患者啟動治療時，無需進行基因測試、無需基于標簽的首次劑量觀察。由于可能發生心率短暫下降和房室傳導延遲，因此應采用上滴定法達到Zeposia的維持劑量。

　　Zeposia的活性藥物成分ozanimod是一種口服S1P受體調節劑，能以高親和力選擇性結合S1P1和S1P5。ozanimod選擇性結合S1P1被認為能夠抑制一個特定亞組的活化淋巴細胞遷移到炎癥區域，減少可導致抗炎活性的循環T淋巴細胞與B淋巴細胞的水平，從而緩解免疫系統對神經髓鞘進行攻擊。由于ozanimod的特殊作用機理，患者的免疫監視機能得以維持。而ozanimod與S1PR5的結合則能激活中樞神經系統內的特殊細胞，促進髓鞘再生，并預防突觸出現缺陷，最終可預防神經損傷。在“減少損傷+加強修復”這2種機制的共同作用下，ozanimod有潛力改善多種免疫疾病的癥狀。

　　目前，鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體已成為MS領域新藥研發的一個重要靶點。2019年3月，諾華Mayzent（siponimod）獲美國FDA批準，用于RMS成人患者的治療，包括活動性繼發進展型多發性硬化癥（SPMS）、復發緩解型多發性硬化癥（RRMS）、臨床孤立綜合征（CIS）。值得一提的是，Mayzent是過去15年來首個專門批準用于活動性SPMS患者的治療藥物。Mayzent的活性藥物成分為siponimod，這是一種新一代、選擇性S1P受體調節劑，能選擇性地與S1P1和S1P5結合，作用機理與百時美施貴寶Zeposia相同。今年3月，強生ponesimod在美國進入審查，這是一種新型、口服、選擇性S1P1受體調節劑，可功能性抑制S1P蛋白的活性。

　　Zeposia上市后，將面臨多款口服藥物的競爭，例如諾華的Gilenya（第一代S1P受體調節劑）和Mayzent、賽諾菲的Aubagio、渤健的Tecfidera和Vumerity、默克的Mavenclad，以及羅氏的每年僅需輸注2次的抗體藥物Ocrevus。除了多發性硬化癥之外，ozanimod目前也正被開發用于多種免疫炎癥適應癥，包括潰瘍性結腸炎（UC）、克羅恩病（CD）等。

　　【10】庫欣綜合征(CS)新藥！美國FDA批準首個直接解決皮質醇分泌過量的藥物Isturisa！

　　3月6日，FDA批準Isturisa（osilodrostat，口服片劑），用于治療庫欣綜合征（Cushing’s syndrome，CS）成人患者，具體為：不能進行垂體手術、或已接受手術但仍然患病的成人患者。庫欣綜合征（CS）是一種罕見疾病，由腎上腺分泌過多的皮質醇引起。Isturisa是FDA批準的第一個通過阻斷11β-羥化酶和阻止皮質醇生物合成直接解決皮質醇過量產生的藥物。

　　Isturisa由諾華開發。2019年7月，諾華將Isturia在內的3款內分泌藥物以3.9億美元出售給了意大利制藥公司Recordati。在歐盟，Isturisa于2020年1月獲得批準，用于治療成人內源性庫欣綜合征（CS）。Isturisa有3種規格：1mg、5mg、10mg薄膜包衣片。

　　Isturisa的活性藥物成分是osilodrostat，這是一種皮質醇合成抑制劑，通過抑制11-β羥化酶發揮作用，這種酶負責腎上腺皮質醇生物合成的最后一步。Isturisa的好處是它能夠控制或使成人CS患者的皮質醇水平正常化，并具有可管理的安全性，使該產品成為CS患者有價值的治療選擇。

　　根據百度百科，庫欣綜合征（CS）又稱皮質醇增多癥（hypercortisolism），過去也有人稱其為柯興綜合征，是由于機體多種病因引起的腎上腺皮質長期分泌過多糖皮質激素（主要為皮質醇）所產生的一系列的臨床表現，也稱為內源性庫欣綜合征。高發年齡在20～40歲，男女發病率之比約為1：3。按其病因可分為促腎上腺皮質激素（ACTH）依賴型和非依賴型兩種。主要表現為滿月臉、多血質外貌、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、繼發性糖尿病和骨質疏松等。此外，長期應用大劑量糖皮質激素或長期酗酒也可引起類似庫欣綜合征的臨床表現，稱為外源性、藥源性或類庫欣綜合征。

　　【9】多發性骨髓瘤新藥！賽諾菲CD38抗體Sarclisa獲美國FDA批準，劍指強生年銷$30億重磅藥Darzalex！

　　3月2日，FDA批準賽諾菲CD38靶向抗體藥物Sarclisa（isatuximab-irfc），聯合泊馬度胺和地塞米松（pom-dex），用于既往已接受過至少2種療法（包括來那度胺和一種蛋白酶體抑制劑）的復發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

　　多發性骨髓瘤（MM）是第二常見的血液癌癥，大多數患者最終不幸復發，對目前可用的療法難治。Sarclisa聯合pom-dex方案，將為這些患者提供一個重要的新治療選擇。支持該藥物批準的III期ICARIA-MM研究入組的是特別難以治療且預后極差的復發和難治性MM患者，這反映了現實世界的臨床實踐。結果顯示，在這類患者中，與標準護理（pom-dex）相比，Sarclisa與pom-dex聯合治療將疾病無進展生存期顯著延長（中位PFS：11.53個月 vs 6.47個月）、疾病進展或死亡風險顯著降低40%（HR=0.596；95%CI:0.44-0.81；p=0.0010）、總緩解率顯著提高（ORR：60.4% vs 35.3%，p＜0.0001），并且在各個亞組中均表現出治療益處，包括年齡≥75歲的患者、腎功能不全患者、來那度胺難治患者。，

　　Sarclisa的活性藥物成分isatuximab是一種IgG1嵌合單克隆抗體，靶向漿細胞CD38受體的特定表位，能夠觸發多種獨特的作用機制，包括促進程序性腫瘤細胞死亡（凋亡）和免疫調節活性。CD38在多發性骨髓瘤（MM）細胞上呈高水平表達，是MM和其他惡性腫瘤中抗體治療的細胞表面受體靶標。在美國和歐盟，isatuximab均被授予了治療R/R MM的孤兒藥資格。目前，賽諾菲也正在評估isatuximab治療其他血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛力。

　　Sarclisa上市后將成為強生重磅CD38靶向藥物Darzalex的第一個直接競爭對手，后者于2015年上市，2019年全球銷售額達到29.98億美元，較上一年增幅達48.0%。華爾街投資銀行Jefferies分析師預計，Sarclisa上市后的年銷售峰值將突破10億美元。

　　【8】首個口腔崩解CGRP受體拮抗劑偏頭痛藥物！美國FDA批準Nurtec ODT用于急性治療，速效持久！

　　2月27日，FDA批準Biohaven公司藥物Nurtec ODT（rimegepant），用于成人偏頭痛（有或無先兆）急性治療。該藥可在口腔內崩解分散，不需要水，可以非常方便的、隨時隨地服用。Nurtec ODT將為偏頭痛患者提供一種重要的、新的口服急性治療藥物，能迅速減輕和消除疼痛、恢復生活。

　　值得一提的是，Nurtec ODT是首個也是唯一一個獲FDA批準的速效口腔崩解片（ODT）劑型的降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑。在臨床研究中，單次口服Nurtec ODT 75mg，可在1小時內迅速緩解疼痛，恢復正常功能，對許多患者的持續療效可達48小時；此外，接受單劑量Nurtec ODT治療的患者中，高達86%的患者在24小時內沒有使用偏頭痛搶救藥物。

　　當前，有數百萬偏頭痛患者常常對其目前的急性治療不滿意，因為麻煩的副作用和功能下降，有時不得不做出重大的權衡。Nurtec ODT具有新穎的快速溶解口服片劑劑型，可幫助患者隨時隨地從容應對偏頭痛急性發作。該藥通過阻斷CGRP受體發揮作用，治療偏頭痛的根本原因。Nurtec ODT不是阿片類藥物或麻醉劑，不具有成癮性，也不被美國禁毒局列為管制藥物。醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測，Zydis ODT在2024年的銷售額將達到8.97億美元，成為全球最暢銷的偏頭痛急性治療藥物。

　　【7】術后惡心嘔吐(PONV)新藥！美國FDA批準Barhemsys(氨磺必利注射劑)，用于預防/搶救性治療！

　　2月27日，FDA批準Acacia制藥集團Barhemsys（amisulpride injection，氨磺必利注射劑），用于成人患者，預防和治療術后惡心嘔吐（PONV）。該批準涵蓋了已使用一種不同類別的止吐藥預防性治療PONV的手術患者或沒有接受止吐藥預防性治療PONV的手術患者，以及單獨使用或與不同類別的止吐藥聯合使用預防PONV。

　　值得一提的是，在接受當前標準護理預防性治療PONV失敗的患者中，Barhemsys是第一個也是唯一一個被批準用于搶救性治療PONV的止吐藥。此外，Barhemsys也被批準用于預防PONV，單獨使用或與不同類別的止吐藥聯合使用。Barhemsys是氨磺必利（amisulpride）的靜脈制劑（2.5mg/mL），氨磺必利是一種選擇性多巴胺D2和D3受體拮抗劑，片劑產品已在全球多個國家上市銷售，用于治療精神分裂癥。

　　在手術患者中，PONV仍然是一個重大問題，過去20年里進展甚微。PONV常被患者認為是手術中最不受歡迎的并發癥，甚至比疼痛還要嚴重。目前，PONV主要為預防性治療，而對于預防性治療失敗的患者，尚無批準的有效搶救性治療方案。在美國，據估計每年有1600萬手術患者盡管接受了標準預防性治療仍會發生PONV，Barhemsys將成為這類患者群體的新護理標準。

　　【6】首個靜脈輸注CGRP靶向偏頭痛藥物！靈北Vyepti獲美國FDA批準，3個月一次靜脈輸注！

　　2月21日，FDA批準靈北（Lundbeck）單抗藥物Vyepti（eptinezumab-jjmr），用于預防性治療成人偏頭痛。值得一提的是，Vyepti是FDA批準的首個用于預防偏頭痛的靜脈（IV）療法，該藥通過靜脈輸注給藥，推薦劑量為每季度（3個月）一次100mg，部分患者可能受益于300mg劑量。

　　Vyepti的活性藥物成分eptinezumab是一種人源化IgG1單克隆抗體，靶向結合降鈣素相關基因肽（CGRP）配體，阻斷其對受體的結合作用。CGRP是一種神經肽，已被證明在偏頭痛發作時釋放，可能是偏頭痛發作的誘因。目前，CGRP及其受體已成為偏頭痛藥物研發的熱門靶點。臨床數據，2種劑量（100mg，300mg）Vyepti在靜脈輸注后第一天就顯示出治療益處，許多患者偏頭痛天數至少可以減少75%，在治療6個月期間偏頭痛持續改善。

　　偏頭痛是全球第三大最常見疾病和第六大致殘性疾病，這是一種常見的慢性神經血管性疾病，特征為反復發作的劇烈頭痛，多為偏側。據估計，在全球范圍內，偏頭痛患者總數超過10億人。世界衛生組織（WHO）已將偏頭痛列為10大最致殘疾病之一，與其他人群相比，偏頭痛患者更可能發生抑郁、焦慮、睡眠障礙、其他疼痛及疲勞。目前，尚沒有藥物能夠治愈偏頭痛。

　　【5】近20年來首個口服非他汀類降膽固醇藥物！Esperion公司首創ACL抑制劑Nexletol獲美國FDA批準！

　　2月21日，FDA批準Esperion Therapeutics公司降膽固醇新藥Nexletol（bempedoic acid，片劑），這是一種口服、每日一次的、非他汀類、降低LDL-C的藥物，具體適應癥為：作為飲食和最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患，以及需要進一步降低“壞”膽固醇（LDL-C）水平的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者。

　　值得一提的是，Nexletol是近20年來在美國批準的第一種口服、每日一次、非他汀類降膽固醇藥物，在降低LDL-C方面具有一種全新的作用機制。該藥活性藥物成分bempedoic acid是一種首創（first-in-class）ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑，通過降低膽固醇生物合成和上調LDL受體來降低LDL-C。bempedoic acid在骨骼肌中不會被激活，可避免他汀類藥物相關的肌肉毒性。

　　III期臨床數據顯示，當與最大耐受劑量他汀類藥物聯合用藥時，與安慰劑相比，Nexletol將LDL-C水平降低18%。在他汀類藥物不耐受的患者中，與安慰劑相比，Nexletol將LDL-C水平降低28%。此外，Nexletol還將高敏C反應蛋白（Hs-CRP）水平相對基線降低19%-22%，這是心血管疾病相關炎癥的關鍵標志物。

　　【4】慢性特發性便秘(CIC)新藥！Braintree公司口服乳糖醇療法Pizensy獲美國FDA批準！

　　2月12日，FDA批準Braintree Laboratories公司便秘新藥Pizensy（lactitol，乳糖醇），用于成人治療慢性特發性便秘（CIC）。CIC是一種常見疾病，主要癥狀是長期排便困難和不頻繁，其它癥狀還包括腹痛和腹脹。特發性是指引起便秘的原因不明。

　　Pizensy是一種滲透性瀉藥，通過口服給藥，其活性藥物成分為乳糖醇，具有滲透作用，可促進水分流入小腸，進而在結腸內達到通便作用。

　　Pizensy經口給藥后的系統性吸收很低，在小腸內不會被吸收，在結腸內被轉化為有機酸，平均半衰期為2.4小時。臨床數據顯示，與安慰劑組相比，Pizensy治療組有更高比例的患者每周完全自發排便（CSBM）次數增加到至少3次（25% vs 13%；差異=12%）。

　　【3】首個EZH2抑制劑！Epizyme表觀遺傳學藥物Tazverik獲美國FDA批準，首個上皮樣肉瘤(ES)治療藥物！

　　1月23日，FDA批準Epizyme公司表觀遺傳學藥物Tazverik（tazemetostat），用于治療16歲及以上、不符合完全切除條件的轉移性或局部晚期上皮樣肉瘤（ES）兒科和成人患者。值得一提的是，Tazverik是獲美國FDA批準的第一個也是唯一一個EZH2抑制劑，也是該機構批準專門針對ES患者的第一個也是唯一一個療法。

　　Tazverik的活性藥物成分tazemetostat是一種口服、強效、首創（first-in-class）、EZH2抑制劑。EZH2是一種組蛋白甲基轉移酶，如被異常激活，將導致控制細胞增殖的基因失調，從而可引起非霍奇金淋巴瘤（NHL）及其他多種實體瘤細胞的無限制迅速生長。tazemetostat可通過抑制EZH2酶活性而發揮抗腫瘤作用。在臨床研究中，tazemetostat在治療早期就表現出了安全有效地縮小甚至消除腫瘤的能力。

　　目前，Tazverik還有一份新藥申請（NDA）正在接受FDA的優先審查，用于治療先前已接受過至少2種系統療法的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）患者。II期研究數據顯示，在EZH2突變FL患者、野生型EZH2 FL患者中，Tazverik治療的總緩解率（ORR）分別為69%、35%。當前，濾泡性淋巴瘤（FL）仍然是一種毀滅性的不治之癥。如果獲批準，Tazverik將為攜帶或不攜帶EZH2激活突變的FL患者群體帶來一種新的治療選擇。

　　【2】首個甲狀腺眼病治療藥物！Horizon公司IGF-1R靶向單抗Tepezza(teprotumumab)獲美國FDA批準！

　　1月21日，FDA批準Horizon Pharma公司單抗藥物Tepezza（teprotumumab-trbw），用于治療甲狀腺眼病（TED）。值得一提的是，Tepezza是FDA批準的第一種也是唯一一種治療TED的藥物。

　　TED是一種嚴重的、進行性的、威脅視力的罕見自身免疫性疾病，與突眼（眼球膨出）、復視、視力模糊、疼痛、炎癥和面部缺陷相關。Tepezza是一種全人單克隆抗體和胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）靶向制劑，每三周注射一次，共注射8次。

　　在III期OPTIC研究中，與安慰劑組相比，teprotumumab治療組患者眼球突出或鼓脹表現出顯著改善，達到了主要終點：teprotumumab治療組有82.9%的患者達到眼球突出或鼓脹減少2mm或更多的主要終點，而安慰劑組僅為9.5%，數據具有統計學顯著差異（p＜0.001）。眼球突出（proptosis）是TED患者發病的主要原因。此外，該研究也達到了全部次要終點，包括復視減少、生活質量改善、臨床活動評分降低。該研究中，teprotumumab的耐受性良好，大多數不良事件是輕度或中度，在治療期間或治療后可以控制和解決。來自II期研究的數據顯示，teprotumumab治療使眼球突出和活動性TED癥狀（疼痛、腫脹、紅腫、炎癥）取得臨床意義和高度統計學意義的減少。

　　【1】胃腸道間質瘤(GIST)邁入精準醫療新時代！美國FDA批準靶向藥Ayvakit，基石藥業擁有中國權利！

　　1月9日，FDA批準Blueprint Medicines公司靶向抗癌藥Ayvakit（avapritinib），用于治療攜帶血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）基因18號外顯子突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉移性胃腸道間質瘤（GIST）成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一個被批準用于GIST的精準療法，也是唯一一個對PDGFRA基因18號外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。基石藥業用于Ayvakit在大中華區的開發與商業化權利。

　　臨床數據顯示，在PDGFRA基因18號外顯子突變的GIST患者中，Ayvakit治療的總緩解率（ORR）高達86%（95%CI:69%,93%），且中位緩解持續時間（DOR）尚未達到。GIST是一種罕見的由基因組驅動的胃腸道肉瘤。約6%的新診斷GIST患者具有PDGFRA外顯子18突變。最常見的PDGFRA外顯子18突變是D842V突變，它對所有其他已批準的療法都是耐藥的。

　　Ayvakit的活性藥物成分為avapritinib，可選擇性和強效地抑制KIT和PDGFRA突變激酶。該藥是一種I型抑制劑，旨在靶向活性激酶構象；所有致癌激酶都通過這種構象進行信號傳導。avapritinib已被證實對胃腸道間質瘤（GIST）相關的KIT和PDGFRA突變具有廣泛的抑制作用，包括針對與當前批準療法耐藥相關的激活loop突變的強勁活性。與已批準的多激酶抑制劑相比，avapritinib對KIT和PDGFRA的選擇性明顯高于其他激酶。

　　【②】全球首個食物過敏療法！Aimmune口服免疫療法Palforzia獲美國批準治療花生過敏，年銷或$17.5億！

　　1月31日，FDA批準Aimmune Therapeutics公司花生過敏免疫療法Palforzia（花生過敏原粉劑-dnfp，開發代碼：AR101）。Palforzia是一種口服免疫療法（OIT），用于確診為花生過敏的患者，減輕意外攝入花生后可能發生的過敏反應，包括嚴重過敏反應。值得一提的是，Palforzia是全球首個獲批用于治療花生過敏的療法，同時也是全球首個獲批用于治療任何食物過敏的療法。

　　花生過敏是全球最常見的食物過敏之一，僅在美國，就有超過160萬兒童和青少年對花生過敏。一直以來，針對花生過敏兒童和青少年的標準護理都是嚴格的花生排除飲食（elimination diet），以及在意外攝入花生引起過敏反應時及時給予救援藥物。盡管保持高警惕性，但仍可能發生意外攝入花生，導致嚴重程度不可預測的過敏反應，以及導致嚴重過敏反應的終身風險。

　　Palforzia是采用Aimmune公司專有的口服脫敏免疫療法（CODIT）治療平臺開發的首個產品，該平臺旨在利用明確的、精確數量的關鍵過敏原使患者脫敏，從而針對因意外攝入食物過敏原所致的免疫反應提供有意義的保護水平。Palforzia由從花生中提取的關鍵過敏原組成、是一種成分固定的粉末，包裝于可拉開的彩色編碼膠囊中（用于劑量遞增和加藥）和小袋（300mg/袋，用于維持治療）。用藥時，將粉末從膠囊或小袋中取出，與少量半固體食物（如蘋果醬、酸奶或布丁）混合，然后食用。

　　花生過敏是一個價值30億美元的市場。作為首個治療花生過敏的藥物，業界對Palforzia的商業前景非常看好。醫藥市場調研機構EvaluatePharma此前預測，Palforzia在2024年的銷售額有望達到17.5億美元。

　　【①】預防甲型流感(H5N1)！美國FDA批準首個佐劑、基于細胞的大流行性甲型流感(H5N1)疫苗

　　1月31日，FDA批準Seqirus公司疫苗產品Audenz（甲型流感[H5N1]單價疫苗，佐劑），用于6個月及以上的人群的主動免疫，幫助保護免受甲型流感（H5N1）的侵害。值得一提的是，Audenz是旨在用于大流行時預防甲型H5N1流感的首個佐劑、基于細胞的流感疫苗。

　　Audenz是一種新型疫苗，結合了兩種前沿技術——MF59佐劑和基于細胞的抗原制造。該疫苗旨在迅速部署以保護美國民眾，并可儲備以應對流感大流行。MF59佐劑是大流行預防計劃的重要組成部分，因為它減少了產生免疫應答所需的抗原量、增加了疫苗研制的劑量，以便盡快保護大量的人群。

　　流感大流行是由一種新的流感病毒引起的全球性流行病，在人類中幾乎沒有或沒有預先存在的免疫力。大流行病是不可能預測的，并且可能在全球造成災難性的發病率和死亡率。世界衛生組織（WHO）2019-2030年全球流感戰略指出嚴重的流行病可造成廣泛的社會和經濟影響，包括國家經濟生產力的喪失和受影響公民和社區的嚴重經濟負擔。