4.載脂蛋白E小鼠
ApoE4是與AD相關聯的危險因素。ApoE4對含有APP突變的FAD有促進作用，但對具有PS突變的FAD卻沒有作用[64]。ApoE4與AD的 發病相聯不僅在病例對照研究所支持[65]，而且家族性AD為基礎相關研究中得到支持[66]。.現在認為，晚期發病的AD形式（發生于65歲以后）更為 普遍，這類AD病人的發病主要是與ApoE4有關，認為其參與了β淀粉樣斑的形成。含有ApoE4表型的AD病人大腦中Aβ40和Aβ42免疫反應斑的水 平都比不含有ApoE4表型的AD病人的水平要高[32] 。
缺乏ApoE的小鼠與PDAPP小鼠雜交的后代表現出Aβ沉積顯著的減少[67]。純合子的PDAPP+/+ApoE+/+的小鼠6月齡時，海馬與新皮質 出現了許多Aβ沉積，而PDAPP-/-ApoE-/-小鼠僅出現稀少的Aβ免疫反應。與PDAPP+/+和ApoE+/+鼠相比，PDAPP+/+ ApoE-/-小鼠的發生的沉積都是彌散斑。這個結果不能歸因于改變的APP蛋白水平和APP代謝產生的Aβ，因為在2月齡時，兩組的APP與Aβ水平沒 有差別[67]。雖然它的分子機制還不是很清楚，卻在淀粉樣假說和ApoE4危險因子之間建立了聯系。
ApoE敲除小鼠的記憶障礙和膽堿能神經元異常表明了ApoE和AD之間的另外一種聯系。攜帶有ApoE4等位基因的AD個體中，觀察到AchE神經元的 減少[37]。而缺乏ApoE的小鼠，通過生物化學和免疫組織學測量發現其海馬與皮質中的AchE活性下降，其在Morris水迷宮的工作記憶下降 [68]。這種在Morris水迷宮中的空間工作記憶障礙和膽堿能標記物的下降能夠被M1激動劑治療3周所逆轉[69]。然而，第二個ApoE敲除小鼠膽 堿能神經元研究發現，與配對的C57B1/6野生型小鼠相比，沒有明顯的膽堿能神經元數量和大小的減少及AchE活性的下降[70]。前一個研究中報道的 膽堿能缺陷可能是選擇小鼠的遺傳背景影響了膽堿能神經元生物特性 [71]。如果鼠系的精確遺傳背景與已知和合適對照小鼠相比，那么從一個遺傳背景到另一個遺傳背景的結果不相一致性，最終是能提供有用的信息，這需要不同 遺傳背景中確立一個遺傳背景作為標準通用的轉基因鼠系。人類遺傳疾病中個體不同外顯率可能是由于遺傳背景中突變的相互作用造成的，可能對于某些危險因子， 如ApoE4基因的作用特別明顯。ApoE-/-小鼠中的載脂蛋白基因敲除并替代成ApoE的異構體——ApoE3或ApoE4已表現出其在水迷宮測試中 出現的記憶力損害。在表達ApoE4的6月齡小鼠比對照小鼠或表達ApoE3小鼠，在水迷宮測試中在尋找隱藏平臺方面有一個更長的潛伏期[72]。
5．Tau基因小鼠
AD兩大病理改變除了SP外，另一個是NFT，其由高度磷酸化的微管相關蛋白tau構成的。正常的情況下，tau蛋白分布于軸突，結合微管和聚合的微管蛋 白，在軸突微管之間建立短的連接橋。AD病理條件下，tau被磷酸化重新分布于胞體和胞體樹突室，在那里聚集形成絲狀物（PHFs，pair helical filaments）。在疾病的晚期階段，這些絲充滿整個神經元胞體（NFT，neurofibrillary tangles）。SP和NFT能各自獨立的發生，由tau蛋白聚集形成的纖維纏結在一些情況下與那些普通神經變性疾病中的纖維纏結難以區別，但在這些普 通神經變性疾病中幾乎沒有發現含有Aβ沉積物和SP。相反的，Aβ的沉積物能在認知功能正常的老年人中發現，但卻沒有纖維纏結的發生。也有一些不常見的 AD病理是“纖維纏結稀少”的類型，即很少的NFT而有豐富的Aβ沉積斑。由磷酸化tau構成的NFT存在于一些不含SP的神經退行性疾病，如 Pick’s 病、漸進性核上性麻痹、皮質基底退行性疾病和17號染色體相聯帕金森綜合征額顳葉癡呆（frototemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome 17，FTDP-17）。這些疾病的NFT分布不象AD只發生于神元內，還分布于膠質細胞中。到目前為止，在AD病人中并未發現在tau基因存在的異常改 變，而最近在FTDP-17中卻發現了具有致病的tau基因突變[73]。
（1）人類野生型tau基因小鼠
目前APP和PS轉基因模型小鼠不能形成tau絲，而當時與FTDP-17相聯的tau突變還未發現，幾個研究小組制作了人類野生型tau轉基因小鼠。第 一個tau小鼠模型[74]表達的是長的四倍（four-repeat，4R）tau同型體——htau40，采用的是人Thy1啟動子。使用全腦免疫雜 交的方法，發現人的tau基因的表達水平為內源性鼠Tau的10%。帶有人的tau標記的神經元能在大腦大部分區域觀察到，但它們的數量仍相對的少，只占 整個神經元的一小部分。和AD的一樣，轉基因鼠中人的tau存在于神經元胞體、軸突和樹突。其磷酸化位點包括Ser202/Thr205和Ser396 /Ser404，能被針對相應磷酸化位點的tau蛋白抗體AT8和PHF1所確認。轉基因鼠沒有觀察到tau蛋白絲的形成，而染色的tau為均質或粒狀 的，而不是纖維狀。另一個使用的是鼠3-羥基-甲基-戊二酰CoA還原酶啟動子的轉人最短tau同型體——htau44的小鼠也有相似的結果。總之，這些 人類野生型tau基因小鼠顯示出AD相聯紊亂疾病中NFT損害的早期改變，但卻不能產生NFT和缺乏明顯的神經病學癥狀。
（2）人類FTDP-17突變tau基因小鼠
目前已發現FTDP-17相聯的tau基因三個突變位點P301L、V337M和G272V[75]，將人類FTDP-17突變tau基因導入小鼠中，進 行表達制作轉基因小鼠。人類4Rtau基因同型體與突變型P301Ltau基因在鼠PrP啟動子控制下，在JNPL3鼠系中得到表達[76]。該小鼠到 10月齡大時，90%的小鼠產生了運動和行為學紊亂，出現延遲的翻正反應并且最終不能進入直立狀態。在懸掛實驗中，小鼠短暫抓住繩子后就掉下，而轉野生型 人tau的小鼠能用三個肢體和尾巴抓住保持不掉下。在出現癥狀兩周以內，衰退擴展到所有的肢體，JNPL3小鼠幾乎不能移動，出現張力障礙性體態。這些小 鼠體重減輕，梳理、發音和睜眼變得困難起來。而這些運動障礙使得這些小鼠不能在Morris游泳航行實驗中進行測試。腦干、端腦和間腦中出現膠質細胞增 生，脊髓有48%的運動神經元減少。通過剛果紅、Bielschowsky和Bodian銀染方法在腦干、間腦、小腦和脊髓確認有NFT的形成。
6.其它的可用于制備轉基因小鼠的基因 有報道其它的一些基因與AD的發病相關聯，但大部分卻是一個互相矛盾的數據。例如，有研究報道認為αI-抗凝乳蛋白酶與AD有關，而另外的研究卻反對 [77]。對于極低密度脂蛋白受體、丁酰膽堿脂酶]和低密度脂蛋白受體]病例對照研究的結果也是互相沖突[78]。如果這兩個與AD有關聯的基因能導入 HLA-A2等位基因，將會給我們提供有用的信息。雖然TGF-β1在遺傳學上與AD沒有什么聯系，但它在大腦損傷反應中扮演一個中心角色，小鼠大腦中的 星形膠質細胞增生反應時過度表達TGF-β1。hAPP和TGF-β1雙轉基因小鼠在2~3月時，大腦就出現了硫磺素S和Aβ免疫組化染色陽性，與大腦淀 粉樣血管病變相似。而僅表達hAPP對照小鼠在2~3月時卻沒有觀察到沉積，過度表達TGF-β1小鼠對hAPP的水平也沒有影響[79]。如果新的與 AD發病有關的基因被確立，將會復制出具備更精確AD病理和癥狀的轉基因動物。
轉基因動物模型腦內出現了AD特有的病理改變Aβ沉積和SP，而FTDP-17突變tau基因小鼠出現了tau的病理改變，特別是NFT的形成，在AD動 物模型方面取得了巨大的進步，為針對SP和NFT方面的新藥篩選提供了良好的動物模型。但建立轉基因動物模型需要復雜的技術和高昂的費用，這類模型缺乏一 個衰老過程，不能完全具備理想AD動物模型特征，鼠系的遺傳背景之間的差異導致同一類轉基因鼠出現差異，重復性較差。因此，轉基因模型要進一步推廣應用， 尤其是在新藥篩選和藥理毒理學研究方面將受到很大局限。
四、以AD發病的環境因素為基礎的動物模型
并不是所有的AD患者都具有陽性家族史，真正發生以上基因改變的患者所占的比例并不高，相當一部分患者從遺傳學上是找不到任何線索，因此外界環境危險因素 在AD發病中也占有重要的地位。目前人們已發現一些環境因素能引起AD患者發病率升高。大體上包括生物因素（如病毒感染、高血壓、糖尿病等）、物理因素 （如腦外傷等）和化學因素（如鋁元素含量過高）。目前只有鋁元素與AD發病的關系研究的比較多，并以此建立了鋁元素慢性中毒的AD動物模型。
研究發現AD患者腦組織中鋁含量增高，用原子吸收光譜儀測得鋁在健康人腦中是1.8±0.8mg·g-1(腦組織干重)，AD患者腦內鋁的含量是 3.6±2.9mg·g-1。而一般大于4mg·g-1即可引起神經細胞變性。游離鋁可以自由通過嗅神經和血腦屏障進入腦組織的，在嗅球中含量最高，鋁還 可以損害血管內皮細胞而破壞血腦屏障的完整性。鋁進入腦內取代Ca2+和Mg2+，同氨基酸鏈上的谷氨酸和精氨酸結合形成谷氨酸鋁鹽或精氨酸鋁鹽的穩定復 合物，在大腦皮質、海馬、杏仁核內富有谷氨酸神經元，鋁多沉積于這些部位。鋁在血液中可與轉鐵蛋白結合，在大腦皮質、海馬、室中隔和顳葉杏仁處存在著許多 轉鐵蛋白受體，故鋁易沉積于這些部位。動物實驗結果表明，無論是家兔或大鼠經靜脈、腹腔、皮下注射或是經胃腸道等途徑給予鋁化合物，均可見動物腦鋁含量明 顯增加，引起一系列行為異常，動物出現認知和記憶障礙的時間也早于其它指標。與幼年動物相比，鋁的行為毒性多見于成年和老年動物，年齡越大，對鋁的行為毒 性越敏感。鋁的毒性引起腦內神經原纖維變性形成纏結已有許多報道。Deboni等給家兔皮下注射乳酸鋁或酒石酸鋁30天以上，可見腦干、大腦皮層及海馬錐 體神經元中有NFT形成。其機制可能是鋁能抑制蛋白磷酸酯酶2A和2B的活性，從而促使異常磷酸化的tau蛋白產生，繼而導致NFT的形成。鋁中毒可影響 腦內的神經遞質的代謝，主要引起膽堿能神經元損傷，導致膽堿神經功能減退，引起學習記憶功能減退，對NE、5-HT、氨基酸及肽類等神經遞質系統也有影 響。鋁通過改變神經細胞的鈣穩態，提高脂質過氧化損害細胞的作用，造成細胞結構和功能障礙，引起細胞的損傷和凋亡。鋁引起腦內Aβ基因表達的增多也有報 道。錢亦華[80]等用AlCl3灌胃大鼠3個月建立老年性癡呆鼠模型，通過免疫組化的方法，發現其背海馬結構內各部分均可見較多Aβ樣免疫反應陽性神經 元，雖未有SP的形成，已說明鋁引起Aβ在神經元內產生增多。鋁引起Aβ在神經元內的沉積的機制可能與鋁元素引起APP過度表達，Aβ過多的產生及鋁元素 促進糖基與Aβ的定位連接有關。鑒于此，大多數學者認為鋁在AD發病中起主要的作用，能夠產生與AD相似的病理改變，形成鋁元素中毒學說。 Mclachlan等還觀察到三價金屬螯合劑能減緩AD的病程[81]。但也有不少意見不同的報道，認為鋁元素在AD發病中的并不是一個主要因素。而其它 的AD發病環境危險因素如何應用于動物模型，在動物身上研究其致病機理將是一個值得研究的課題。