定向結晶是指一小部分藥液處于過冷狀態下進行凍結的方式。Thomas W Patapoff介紹了一種垂直凍結方式。溶液用濕冰冷卻，在瓶子底部用干冰冷卻，形成晶核，然后放到-50℃的擱板上凍結。用這種方式凍結的樣品的冰晶在垂直方向呈現煙囪狀，在藥品表面沒有凍結濃縮層，而且整個藥品的結構均一性很好，因此在干燥時的傳質阻力很小，加快了凍干速率。Martin Kramer等人采用了另外一種方式實現了定向凍結。他們在真空室壓力為0.1kPa，擱板溫度為+10℃的條件下，讓溶液開始表面凍結，形成1～3mm左右的冰晶薄層。然后解除真空，降低擱板溫度到結晶溫度以下進行凍結。在這種條件下長成的冰晶粗大，也呈煙囪狀。同時在干燥階段發現，升華干燥時間比采用一般凍結的時間節省了20%。分析凍干藥品時還發現，對甘露醇，采用這種方式凍結的凍干品的剩余含水量比采用一般凍結的要多；但對蔗糖和甘氨酸，兩者差別不大。H Schoof等人在凍干膠原質時也采用了定向結晶的方式。
凍結方式不同，產生的冰晶形態和大小就不同，后繼的干燥速率也不同。實驗證明，采用定向結晶方式的凍結藥品的干燥速率比全域過冷結晶的快。但是無論采用哪種凍結方式，藥品溶液必須部分或全部實現玻璃化凍結，以保護藥品藥性。
4.1.3退火
退火是指把凍結藥品溫度升到共熔溫度以下，保溫一段時間，然后再降低溫度到凍結溫度的過程。在升華干燥之前增加退火步驟，至少有三個原因：
a)強化結晶。在凍結過程特別是快速凍結過程中，配方中結晶成分往往來不及完全結晶。但是如果該成分能為凍干藥品結構提供必要的支撐或者蛋白質在該成分完全結晶后會更穩定，那么就有必要完全結晶。此外，凍結濃縮液中也會有一部分水來不及析出，使其達不到最大濃縮狀態。實驗證明，當退火的溫度高于配方的最大濃縮液玻璃化轉變溫度Tg’時，會促進再結晶的形成使結晶成分和未凍結水結晶完全。
b)提高非晶相的最大濃縮液玻璃化轉變溫度Tg’。從非晶相中除去Tg’較低的結晶成分，能夠提高非晶相的Tg’。Barry J Aldous在研究非晶態碳水化合物的水合物結晶規律時發現，經過退火之后的海藻糖干燥溶液的玻璃化轉變溫度由31℃上升到79℃，大大提高了穩定作用。
c)改變冰晶形態和大小分布，提高干燥效率。James A Searles等人研究認為不同的成核溫度產生不同的冰晶形態和粒徑大小，繼而導致升華干燥的速率的不均勻。但是一個過程中的干燥速率是由最慢的干燥藥品確定的，因此不均勻的干燥速率會影響藥品的質量和生產的經濟性。研究證實退火過程中的相行為和重結晶可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性，提高干燥效率和藥品均勻性。
為了達到退火目的，在退火操作中，必須考慮加熱速率、退火溫度、退火時間等參數。但是目前由于實驗手段不夠先進和理論知識比較缺乏，退火機理尚有疑問，退火參數的選取仍然沒有依據。
4.2干燥
藥品冷凍干燥的干燥過程可以分為兩個階段，一次干燥和二次干燥。在一次干燥階段除去自由水，在二次干燥階段除去部分結合水。干燥過程占據了藥品冷凍干燥過程的大部分能耗，因此采取有效措施提高干燥速率顯得非常有意義。目前，大都采取控制擱板和藥品溫度、冷阱溫度和真空度的做法來實現干燥速率的提高。
藥品溫度的控制。包括凍結層和已干層的溫度控制。控制凍結層溫度的原則是在保證凍結層不發生熔化(在低共熔點以下)的前提下，溫度越高越好。控制已干層溫度的原則是在不使物料變性或已干層結構崩塌的前提下、盡量采用較高的干燥溫度。而擱板溫度的控制是以滿足藥品溫度控制為標準。冷阱溫度。凍干過程中水升華的驅動力是藥品和冷阱間的溫差。由于藥品溫度受加熱方式的限制，同時不能高于共熔溫度，因此冷阱溫度越低越好。為了提高經濟性，在升華干燥過程中應至少低于藥品溫度20℃；在解吸干燥過程中，對于那些要求很低殘余水分的配方，冷阱溫度要求更低。
真空度。一般認為，壓力對凍干過程有正反兩方面的影響：
a)在藥品共熔點溫度和崩塌溫度以下，升華界面溫度越高，升華水汽越多，所需熱量越大。壓力越高，相應提高了已干層導熱系數，表面對流作用也越大，因此升華水汽也越快，即凍干速率越大。
b)升華界面通過已干層到外部的水汽逸出速度與界面和表面之間的壓力差，即界面溫度所對應的飽和壓力與干燥室的真空度之差相關。這個壓差大，有助于水汽逸出。這個壓差越小，逸出越慢，干燥速率也越小。如果冷凍干燥是傳熱控制過程，則干燥速率隨著干燥室壓力升高而提高；如果冷凍干燥是傳質控制過程，干燥速率隨著干燥室壓力升高而降低。
經驗證明升華階段的真空度在10～30Pa時，既有利于熱量的傳遞，又利于升華的進行。若壓強過低，則對傳熱不利，藥品不易獲得熱量，升華速率反而降低，而且對設備的要求也更高，增加了成本。而當壓強過高時，藥品內冰的升華速度減慢，藥品吸收熱量將減少，于是藥品自身的溫度上升，當高于共熔點溫度時，藥品將發生熔化導致凍干失敗。根據真空度對凍干速率的影響，文獻[40]采用了循環壓力法，得到了不錯的效果。
藥品冷凍干燥過程是一個連續的操作，不同的藥品配方，有不同的凍結特性，而且凍干曲線也不同，因此應在基礎研究的基礎上廣泛開展個體研究，優化凍干曲線，提高干燥速率，降低能耗。
5藥品冷凍干燥機
藥品冷凍干燥機的分類方法很多，按其擱板面積可分為大、中、小三種類型，通常凍干面積小于1.5m2為小型，介于1.5m2至50m2之間為中型，大于50m2為大型；按其目的和用途可分為實驗型凍干機、中試型凍干機和工業生產型凍干機。
藥品冷凍干燥機主要由干燥箱、真空系統、制冷系統、冷阱系統、加熱系統、加蓋系統、自動控制系統等幾大部分組成。此外，大中型冷凍干燥機還常有蒸氣滅菌系統(SIP)、在位清洗系統(CIP)。
制冷系統分別為冷凍干燥箱和冷阱系統提供冷源。目前采用的單級制冷壓縮循環的板層制冷溫度約在-35℃～-40℃之間，冷阱溫度在-50℃左右；雙級制冷壓縮循環的板層制冷溫度在-45℃～-50℃之間，冷阱溫度在-65℃左右；復疊式制冷循環的板層制冷溫度在-55℃～-60℃之間，冷阱溫度在-75℃左右。
冷凍干燥機的控制主要是對制冷機、真空機組、加熱功率的起停及溫度的控制，對真空度、溫度的測定、監控、以及自動保護、報警裝置等。采用全自動控制或微電腦控制的凍干機都能顯示各主要部件的工作狀態，顯示干燥箱內擱板和藥品的溫度、真空度、捕水器溫度，都能進行參數設定、修改和實時顯示。
藥品冷凍干燥機必須執行GMP規范標準，實現高度無菌化、無塵化，達到高度可靠、安全、維護簡便。為此藥品冷凍干燥機往往采用蒸氣滅菌系統(SIP)以保證滅菌徹底、無死角。同時輔以在位清洗系統(CIP)，對干燥室、冷凝器、主閥及管道進行就地清洗預設排液坡度，保證無液體滯留。同時具有應對停電、停水、誤操作的保護措施，一旦出現故障，可以對藥品實行保護；實現凍干機操作運行的計算機控制，具有停電停水三對策系統，可以多路聯鎖自動報警。
由于藥品冷凍干燥機必須執行GMP規范標準，因此今后藥品冷凍干燥機的研究仍將朝著無菌化和高度可靠性的方向進行，如自動進料方式、真空控制方式等的研究。