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  • 發布時間:2020-08-24 21:43 原文鏈接: 嘌呤核苷酸的合成代謝(一)

      一、嘌呤核苷酸的合成

      體內嘌呤核苷酸的合成有兩條途徑:①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質為原料合成嘌呤核苷酸的過程,稱為從頭合成途徑(denovo synthesis),是體內的主要合成途徑。②利用體內游離嘌呤或嘌呤核苷,經簡單反應過程生成嘌呤核苷酸的過程,稱重新利用(或補救合成)途徑(saluage pathway)。在部分組織如腦、骨髓中只能通過此途徑合成核苷酸。

      (一)嘌呤核苷酸的從頭合成

      早在1948年,Buchanan等采用同位素標記不同化合物喂養鴿子,并測定排出的尿酸中標記原子的位置的同位素示蹤技術,證實合成嘌呤的前身物為:氨基酸(甘氨酸、天門冬氨酸、和谷氨酰胺)、CO2和一碳單位(N10甲酰FH4,N、N10-甲炔FH4)(圖8-3)。

      隨后,由Buchanan和Greenberg等進一步搞清了嘌呤核苷酸的合成過程。出人意料的是,體內嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤堿基,然后再與核糖及磷酸結合,而是在磷酸核糖的基礎上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的從頭合成主要在胞液中進行,可分為兩個階段:首先合成次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP);然后通過不同途徑分別生成AMP和GMP。下面分步介紹嘌呤核苷酸的合成過程。

      (1)5-磷酸核糖的活化:嘌呤核苷酸合成的起始物為α-D-核糖-5-磷酸,是磷酸戊糖途徑代謝產物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribose phosphate pyrophosphohinase)催化,與ATP反應生成5-磷酸核糖-α-焦磷酸(5-phosphorlbosylα-pyrophosphate PRPP)。此反應中ATP的焦磷酸根直接轉移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同時也是嘧啶核苷酸及組氨酸、色氨酸合成的前體。因此,磷酸戊糖焦磷酸激酶是多種生物合成過程的重要酶,此酶為一變構酶,受多種代謝產物的變構調節。如PPi和2,3-DPG為其變構激活劑。ADP和GDP為變構抑制劑。

      (2)獲得嘌呤的N9原子:由磷酸核糖酰胺轉移酶(amidophosphoribosyl transterase)催化,谷氨酰胺提供酰胺基取代PRPP的焦磷酸基團,形成β-5-磷酸核糖胺(β-5-phosphoribasylamine PRA)。此步反應由焦磷酸的水解供能,是嘌呤合成的限速步驟。酰胺轉移酶為限速酶,受嘌呤核苷酸的反饋抑制。

      (3)獲得嘌呤C4、C5和N7原子:由甘氨酰胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotide synthetase)催化甘氨酸與PRA縮合,生成甘氨酰胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反應為可逆反應,是合成過程中唯一可同時獲得多個原子的反應。

      (4)獲得嘌呤C8原子:GAR的自由α-氨基甲酰化生成甲酰甘氨酰胺核苷酸(formylglycinamide ribotide FGAR)。由N10-甲酰-FH4提供甲酰基。催化此反應的酶為GAR甲酰轉移酶(GAr transtormylase)。

      (5)獲得嘌呤的N3原子:第二個谷氨酰胺的酰胺基轉移到正在生成的嘌呤環上,生成甲酰甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反應為耗能反應,由ATP水解生成ADP+Pi,供能。

      (6)嘌呤咪唑環的形成:FGAM經過耗能的分子內重排,環化生成5-氨基咪唑核苷酸(5-aminoimidazole ribotide,AIR)。

      (7)獲得嘌呤C6原子:C6原子由CO2提供,由AIR羧化酶(AIr carboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazole ribotide,CAIR)。醫學 全在.線提供

      (8)獲得N1原子:由天門冬氨酸與AIR縮合反應,生成5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酰胺)核苷酸(4-aminoimidazole-4-(N-succinylocarboxamide)ribotide,SACAIR)。此反應與(3)步相似,由ATP水解供能。

      (9)去除延胡索酸:SACAIR在SACAIR甲酰轉移酶催化下脫去延胡索酸生成5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(5-aminoimidazole-4-carboxamide ribotide,AICAR)。(8)、(9)兩步反應與尿素循環中精氨酸生成鳥氨酸的反應相似。

      (10)獲得C2:嘌呤環的最后一個C原子由N10-甲酰-FH4提供,由AICAR甲酰轉移酶催化AICAR甲酰化生成5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(5-formaminoimidazole-4carboxyamideribotide,FAICAR)。

      (11)環化生成IMP:FAICAR脫水環化生成 IMP。與反應(6)相反,此環化反應無需ATP供能。


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