乳腺癌化療后癌細胞可轉化為癌癥干細胞引起耐藥

　　2017年2月21日，美國《細胞》旗下《細胞·報告》正式發表約翰·霍普金斯大學的研究報告，發現乳腺癌化療后癌細胞可轉化為癌癥干細胞引起耐藥。

　　對于許多患者而言，化療獲益短暫，化療后的乳腺癌復發常常致命，乳腺癌干細胞對化療有很強的耐藥性，對治療構成嚴重問題。既往研究表明，對化療耐藥的乳腺癌，往往由于癌癥干細胞的頑固特性引起，這種干細胞通常存在于氧氣水平較低的腫瘤中心，通過缺氧誘導因子（HIF）生存，其啟動幫助細胞在低氧環境中存活的基因。

　　該研究分析了多種人類乳腺癌細胞株接觸化療藥物的情況，例如通過破壞癌細胞DNA而阻止腫瘤生長的卡鉑。結果發現，存活的癌細胞往往具有較高水平的谷胱甘肽S-轉移酶Ω1（GSTO1）。實驗表明，當乳腺癌細胞接觸化療藥物時，HIF控制GSTO1的產生；如果在這些實驗室培養的細胞中阻斷HIF活性，則不產生GSTO1。GSTO1及其相關GST蛋白是抗氧化酶，但是GSTO1在化療耐藥中的作用不需要其抗氧化活性。相反，在化療后，GSTO1與蘭諾定受體RYR1結合，觸發鈣的釋放，引起將普通乳腺癌細胞轉化為癌癥干細胞的連鎖反應。

　　為了更直接地評估GSTO1和RYR1在乳腺癌對化療耐藥中的作用，該研究將人乳腺癌細胞注入小鼠乳腺，然后在腫瘤形成后用卡鉑治療。除了使用普通的乳腺癌細胞，還使用GSTO1或RYR1表達部分喪失或降低的癌細胞。結果發現GSTO1或RYR1表達部分喪失或降低可使原發腫瘤的癌癥干細胞數量減少，并可阻止癌細胞從原發腫瘤轉移到肺部。

　　因此，研究表明通過抑制HIF繼而阻斷GSTO1表達，可能提高化療藥物如卡鉑的效果，研究者正在努力開發可以抑制HIF作用的藥物，希望HIF抑制劑將使化療更有效。

　　Cell Rep. 2017 Feb 21；18(8):1946-1957.

　　Chemotherapy-induced Ca2+ release stimulates breast cancer stem cell enrichment.

　　Lu H, Chen I, Shimoda LA, Park Y, Zhang C, Tran L, Zhang H, Semenza GL.

　　Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

　　Highlights

　　Exposure of breast cancer cells to carboplatin induces HIF-dependent GSTO1 expression

　　GSTO1 interacts with ryanodine receptor 1 to increase intracellular Ca2+ levels

　　Ca2+ triggers PYK2 → SRC → STAT3 signaling, leading to breast cancer stem cell enrichment

　　GSTO1 knockdown blocks cancer stem cell enrichment, tumor initiation, and metastasis

　　Breast cancer stem cells (BCSCs) play a critical role in tumor recurrence and metastasis. Exposure of breast cancer cells to chemotherapy leads to an enrichment of BCSCs. Here, we find that chemotherapy induces the expression of glutathione S-transferase omega 1 (GSTO1), which is dependent on hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) and HIF-2. Knockdown of GSTO1 expression abrogates carboplatin-induced BCSC enrichment, decreases tumor initiation and metastatic capacity, and delays tumor recurrence after chemotherapy. GSTO1 interacts with the ryanodine receptor RYR1 and promotes calcium release from the endoplasmic reticulum. Increased cytosolic calcium levels activate PYK2 → SRC → STAT3 signaling, leading to increased expression of pluripotency factors and BCSC enrichment. HIF inhibition blocks chemotherapy-induced GSTO1 expression and BCSC enrichment. Combining HIF inhibitors with chemotherapy may improve clinical outcome in breast cancer.

　　KEYWORDS: breast cancer stem cell； chemotherapy； hypoxia-inducible factors； metastasis； pluripotency factors； tumor initiation； tumor recurrence

　　PMID: 28228260

　　DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.001