腫瘤免疫抗體藥物研究中的應用
免疫檢查點抗體藥物能夠通過調節免疫系統進行腫瘤治療，免疫系統人源化小鼠能夠提供人體免疫細胞，通過腫瘤移植可以驗證和評價單克隆抗體、雙特異性抗體及聯合用藥的藥效。PF-05082566（Utomilumab, Pfizer）是一種全人源IgG2，可與人4-1BB的胞外域結合，具有高親和力和特異性。在臨床前研究中，該激動劑抗體證明了其在人PBMC異種移植腫瘤模型中激活NF-jB并誘導下游細胞因子產生、促進白細胞增殖和抑制腫瘤生長的能力[7]。
圖4. PF-05082566在體內抑制PC3前列腺腫瘤生長
在血液瘤的臨床領域，T細胞淋巴瘤的預后較差，研究者開發了新一代嵌合CCR4抗體（KM2760），改造后具有增強的ADCC活性。并且利用人PBMC重建小鼠模型研究了CCR4抗體針對霍奇淋巴瘤（HL）及腫瘤浸潤淋巴細胞的強效ADCC作用，也在體內發現其具有良好的抗皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)藥效效果。
圖5.KM2760在Hu-PBMC CTCL模型體內有良好抗腫瘤活性[8]
此外，免疫系統人源化小鼠模型還可對雙特異性抗體進行評價。再生元開發了全人源雙特異性抗體REGN1979，能夠靶向B細胞標記物CD20和T細胞受體的CD3成分，從而觸發B細胞的重定向殺傷。研究者建立了Hu-PBMC
Raji B細胞淋巴瘤模型，使用REGN1979治療，結果表明在體內有強效抗腫瘤活性。
圖6.REGN1979抑制小鼠體內腫瘤生長[9]
雖然免疫系統人源化小鼠模型在部分免疫治療的研究中取的成功,但由于所用免疫細胞之間的供體差異[10]，人源化小鼠針對免疫檢查點抑制劑治療的反應不盡相同,這與臨床上患者對抗PD-1治療的不同反應率是一致的。因此，人源化小鼠模型在腫瘤免疫治療中的應用仍然需要進一步的探索和改進。
免疫聯合治療中的應用
免疫檢查點腫瘤免疫療法的成功，讓人們對癌癥治療充滿信心，但由于藥物有效率的問題，科學家們繼續開啟了聯合用藥的研究之路。2019年3月美國FDA批準了PD-L1抑制劑
Atezolizumab 聯合依托泊苷、卡鉑用于廣泛期小細胞肺癌患者的一線治療,這標志著免疫治療進入聯合治療為主的2.0時代。
Suarez等[11]在轉移性腎透明細胞癌（ccRCC）的人源化小鼠模型中使用CAR-T細胞和免疫檢查點抑制劑進行聯合治療。這些靶向人抗碳酸酐酶IX（CAIX）的CAR-T細胞經改造后可分泌人抗PD-L1抗體,阻斷PD-1和PD-L1相互作用。與僅使用CAR-T細胞處理組相比,聯合免疫檢查點阻斷方法可有效增強抗腫瘤效力，可觀察到PD-1、TIM-3和LAG-3表達降低。Wege等[12]的研究表明，曲妥珠單抗和IL-15聯合使用可誘導HER2陽性乳腺腫瘤的消除，但也會導致與T細胞過度活化相關的致命副作用。免疫系統人源化小鼠模型是免疫聯合治療的優質評價模型，展現出更多治療結果以及副作用預示，為免疫聯合治療方法開發提供更有效的依據。
圖7. 分泌PD-L1抗體的CAR-T細胞在人原位ccRCC模型中的抗腫瘤作用
圖8.基于人HSC重建的HER2陽性乳腺癌小鼠模型研究IL-15和曲妥珠單抗聯合治療
免疫治療已經成為目前癌癥研究的熱門方向,免疫系統人源化小鼠模型是評估新療法、研究聯合治療方法以及指導個性化免疫治療的有效工具。展示了更多癌癥免疫治療的基本機制，并且為臨床前藥效研究提供數據。雖然目前免疫系統人源化小鼠無法全面展示人免疫系統的反應機制，但隨著模型的不斷優化升級，將成為腫瘤免疫治療領域不可或缺的重要工具。
參考文獻
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