在綜合層面提供突觸可塑性的調節運動控制

　　作為基底神經節回路功能的運動控制對于生活和運動障礙的各個方面都至關重要，例如帕金森病 (PD)。在 PD 中，背側紋狀體中多巴胺的逐漸去神經支配導致直接通路的抑制和間接通路的促進，并導致丘腦底核 (STN) 和蒼白球內部 (GPi) 的激活。 事實上，通過腦深部刺激 (DBS) 操縱 STN 或 GPi 可以糾正 PD 患者和動物模型的運動癥狀。STN-DBS 極大地抑制了靜息性震顫并減少了多巴胺能藥物，而 GPi-DBS 主要有益于運動障礙和步態。 這些觀察表明除了 STN-GPi 環路之外，其他環路也在運動中起作用控制。

　　2021年6月9日，北京基礎醫學研究所認知與腦科學研究中心王以政團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=13.49）上在線發表了題為“STN–ANT plasticity is crucial for the motor control in Parkinson’s disease model”的研究論文，該研究表明 STN-ANT 環路的突觸可塑性控制著 PD 模型嚙齒動物的運動行為。新發現和表征的 STN-ANT 環路專門將運動信號從基底神經節 (STN) 傳遞到扣帶皮層以進行感覺運動整合，并且該環路中的突觸可塑性參與了對 PD 模型運動缺陷的調節。剖析 STN-ANT 環路的作用將為神經元調制提供新的精確目標。 總之，該研究結果在綜合層面（回路、突觸和分子）提供了突觸可塑性調節運動控制。

　　作為基底神經節回路功能的運動控制對于生活和運動障礙的各個方面都至關重要，例如帕金森病 (PD)。在 PD 中，背側紋狀體中多巴胺的逐漸去神經支配導致直接通路的抑制和間接通路的促進，并導致丘腦底核 (STN) 和蒼白球內部 (GPi) 的激活，這兩個核是運動中的重要核基底神經節環。 事實上，通過腦深部刺激 (DBS) 操縱 STN 或 GPi 可以糾正 PD 患者和動物模型的運動癥狀。STN-DBS 極大地抑制了靜息性震顫并減少了多巴胺能藥物，但增加了跌倒的風險，而 GPi-DBS 主要有益于運動障礙和步態。 這些觀察表明除了 STN-GPi 環路之外，其他環路也在運動中起作用控制。

　　研究人員最初通過一系列病毒追蹤研究繪制了 STN 投射核。首先，將表達增強型黃色熒光蛋白（EYFP）的腺相關病毒（AAV）注射到單側小鼠 STN 中。除了眾所周知的接受 STN 投影的大腦區域，如蒼白球外部（GPe）和 GPi，EYFP 陽性纖維在前丘腦核（ANT）中也很明顯。為了進一步檢查這個以前未識別的 STN-ANT 回路，發現大多數 EYFP 陽性神經元是興奮性的。此外，逆行病毒追蹤實驗也證實了 STN-ANT 連接。接下來，通過光遺傳學和全細胞記錄測試 STN-ANT 環路是否在功能上是單突觸的。ANT切片上STN投射纖維的光刺激在ANT神經元上誘發興奮性突觸后電流（EPSC），平均潛伏期為4.81 ± 0.34 ms，振幅為50.27 ± 13.69 pA。總之，這些結果表明從 STN 到 ANT 的未發現的、單突觸的和興奮性投射。

　　由于興奮性 STN 神經元的活性在 PD中增加，STN 投射 ANT 神經元主要是興奮性的，同側 ANT 的活性是否在 PD 模型嚙齒動物中增加。該研究通過將 6-OHDA 注射到單側背側紋狀體（小鼠）或內側前腦束（MFB）（大鼠）中以誘導單側黑質致密體（SNc）中多巴胺神經元的明顯丟失來建立偏帕金森病嚙齒動物模型。在偏帕金森病模型小鼠中，c-fos 表達在同側 ANT 中明顯增強，但在對側 ANT 中沒有。PD模型大鼠同側ANT中神經元的放電率比對側ANT中的神經元放電率大大增加。

　　為了研究 STN-ANT 中增強的神經活動在 PD 模型小鼠運動控制中的作用，該研究應用了平衡木測試和阿撲嗎啡（APO）誘導的旋轉。IBO 對 PD 模型小鼠的 ANT 損傷顯著改善了運動性能，同時減少了穿過光束的時間和對側旋轉的次數。一致地，通過光遺傳學抑制 ANT或 STN-ANT 環路改善了運動缺陷。

　　接下來研究了增強的 STN-ANT 神經活動如何導致 PD 模型小鼠的慢性運動異常。由于 ANT 神經元接收來自 STN 的谷氨酸能輸入，而谷氨酸受體對于突觸活動的建立和維持很重要，該研究最初檢查了 AMPAR 和 NMDAR（兩種重要的谷氨酸受體）在 ANT 和 STN-ANT 回路中的活性。AMPAR/NMDAR 電流比在 ANT 和 STN-ANT 電路中均大幅增加，表明興奮性突觸傳遞在 PD 模型小鼠的 STN-ANT 環路中大大增強。

　　眾所周知，突觸后膜上缺乏 GluR2 的 AMPARs（GluR1 是主要成分）的表達增加對于長期突觸增強是必不可少的。之前的報告表明 GluR1 膜表達受其細胞內羧基末端基序的磷酸化調節。使用磷酸化位點特異性抗體，該研究發現 GluR1-S845，但不是 GluR1-S831，在同側 ANT 中大大增加，而總 AMPAR-GluR1 的表達沒有改變。將 H-89（一種特定的 PKA 抑制劑）應用到同側 ANT 或 ANT 切片中阻止了增加的 GluR1-S845 磷酸化。此外，將 H-89 遞送到同側 ANT 減輕了 6-OHDA 處理的小鼠和 MPTP 處理的小鼠的運動缺陷。為了專門防止 GluR1-S845 的磷酸化，該研究設計了 TAT-S845，一種細胞滲透性肽，包含跨越 GluR1 中 PKA 磷酸化位點的序列。TAT-S845 的應用減輕了 PD 模型小鼠的運動缺陷。

　　總之，該研究表明 STN-ANT 環路的突觸可塑性控制著 PD 模型嚙齒動物的運動行為。新發現和表征的 STN-ANT 環路專門將運動信號從基底神經節 (STN) 傳遞到扣帶皮層以進行感覺運動整合，并且該環路中的突觸可塑性參與了對 PD 模型運動缺陷的調節。剖析 STN-ANT 環路的作用將為神經元調制提供新的精確目標。 總之，該研究結果在綜合層面（回路、突觸和分子）提供了突觸可塑性調節運動控制。