T細胞急性淋巴細胞白血病（T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia, T-ALL）是血液系統常見的惡性腫瘤。雖然聯合化療大大改變了T-ALL的療效，但仍有20%的兒童和50%的成人T-ALL患者死于這種疾病。近期對T-ALL隊列的外顯子組及轉錄組測序鑒定出一系列T-ALL驅動基因及信號通路異常，大大推動了對T-ALL病理機制的了解。然而上述研究都局限于編碼序列，考慮到T-ALL的基因突變顯著低于其它癌癥，尋找基因組非編碼區突變及基因組結構變異是研究T-ALL分子機制的重要方向。北京大學吳虹教授、清華大學張奇偉教授與北京大學人民醫院黃曉軍教授的研究團隊合作應用Hi-C技術檢測中國人群T-ALL基因組三維結構。該研究整合病人Hi-C與RNA-seq數據揭示了染色質結構變化導致高風險致癌轉錄因子HOXA13激活的分子機制。研究結果于2021年6月17日以“3D Genome Alterations Associated with Dysregulated HOXA13 Expression in High-Risk T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia”為題在線發表在Nature Communications。
通過比對T-ALL與正常T細胞之間的三維基因組和基因表達差異，研究者發現T-ALL中29%的差異表達基因存在不同尺度基因組三維結構變化，提示T-ALL基因組三維結構改變同基因表達差異密切相關。研究人員同時在14例病人樣本中共檢測到46個染色體易位事件，其中34個為首次報道，47%的相關斷點處于非編碼區。在檢測出染色體易位的病人樣本中，染色體易位都直接導致了致癌轉錄因子的異常表達，說明染色體易位是T-ALL的最主要驅動因素。研究人員繼而對導致致癌轉錄因子HOXA13表達的染色體易位事件進行了深入分析發現，染色體易位通過兩種方式改變HOXA13處的基因組結構并激活其表達: 一類染色體易位通過形成的融合蛋白結合于HOXA13的調控元件，激活HOXA13增強子，導致HOXA13表達；而另外一類則通過“增強子劫持”（enhancer hijacking）激活HOXA13表達。結合臨床數據及外顯子組數據分析發現HOXA13的表達同T-ALL病人的不良預后相關，HOXA13陽性病人更富集JAK-STAT通路突變，提示臨床檢測HOXA13表達可以幫助鑒別T-ALL易復發病人，HOXA13陽性病人可能會得益于JAK-STAT通路抑制劑治療。
綜上所述，該研究基于Hi-C測序數據，結合RNA-seq， ATAC-seq及H3K27ac ChIP-seq等多組學數據，以高分辨率刻畫了T-ALL中基因同調控元件相互作用圖譜，首次揭示了基因組三維結構改變導致HOXA13在T-ALL中異常表達的機制，提示HOXA13的表達可以作為T-ALL預后標志物。該研究對理解T-ALL發病的分子機制，以及T-ALL靶向治療都具有重要意義和價值，也為其它癌癥的三維基因組研究提供了范式。
染色體易位導致HOXA13激活的分子機制示意圖
北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心吳虹教授，清華大學張奇偉教授和北京大學人民醫院血液科主任、北大-清華生命科學聯合中心黃曉軍教授為本文的共同通訊作者。吳虹實驗室助理研究員楊璐，張奇偉實驗室博士研究生陳鳳玲和吳虹實驗室博士研究生祝海川為本文共同第一作者。該研究得到北大-清華生命科學聯合中心、國家自然科學基金委以及細胞增殖與分化教育部重點實驗室的資助。