??盡管在過去30年中高收入國家的年齡標準化心血管疾病死亡率顯著降低，但心血管疾病仍然是全球主要死亡原因。據估計，2010年全球心血管疾病的成本 為8 630億美元，到2030年，這一成本預計將增至10 440億美元。全球心血管疾病死亡的很大一部分（約80％）發生在低收入和中等收入國家。高收入國家患者的心血管疾病死亡率正在下降，這主要是由于冠心病 和中風死亡率的顯著降低。這種下降主要歸因于人群風險因素以及特定血壓和膽固醇治療的變化[1]。高血壓，高血脂和糖尿病是心血管疾病發病的危險因素，而 預防心血管疾病發病僅從單一的心血管疾病危險因素控制是難以達到有效的預防作用。由于心血管疾病發病機制非常復雜，涉及血管內皮損傷、冠狀動脈斑塊的形 成、冠狀動脈斑塊的破裂、血栓的形成、心肌壞死和心室的重構等。因此，預防心血管疾病必須從多個靶點入手，全覆蓋心血管疾病危險因素方可獲得顯著的獲益。 近年陸續發表了有關多靶點、幾種藥物聯合預防心血管疾病的臨床研究。本文將其結果進行介紹，以利于廣泛推廣到臨床應用。
??在心血管疾病的一級預防指南中，收縮壓或舒張壓的治療風險低于推薦使用他汀類藥物降低膽固醇的風險。為了探討降壓藥物和他汀類藥物治療對高血壓患者的 潛在益處，并檢查該政策是否合理。Green等[2]進行了一項回顧性橫斷面調查。該研究入選了146例男性和150例女性，他們分別在大曼徹斯特的五種 常規實踐中，在10年內開始了高血壓藥物治療。研究結果顯示，所有患者均接受了降壓藥治療，15％的患者隨后接受了他汀類藥物治療。抗高血壓治療的10年 冠心病風險有望降低至16.5％。相反，如果給予他汀類藥物治療，則應減至13.2％。對于卒中，抗高血壓治療的10年風險計算為5.5％，他汀類藥物為 6.2％。這意味著降壓治療的合并冠心病和卒中風險將從29.4％降至22.4％，而他汀類藥物則降至20.1％。他汀類藥物與降壓療法之間的差異具有統 計學意義。該研究結果提示，由于輕度中度高血壓的藥物治療目的是降低心血管疾病的風險，而不僅僅是降低血壓。更多的患者可以從基于證據的療法中受益，而這 種療法傾向于采用整體方法，包括降低膽固醇的療法。治療高血壓患者的目的并非是降低血壓，藥物治療的目的是降低心血管疾病危險，因此高血壓患者再降低血壓 的同時聯合降低膽固醇是預防心血管危險的合理選擇。
??Bahiru等[3]將降壓，降低膽固醇和抗血小板治療的固定劑量組合用于單片復方制劑，作為減輕動脈粥樣性硬化心血管疾病（ASCVD）總體負擔的 一種策略。該研究納入了固定劑量聯合療法的隨機對照試驗，包括至少一種降壓和一種降脂成分與常規護理，安慰劑，或在18歲以上成年人中任何治療持續時間的 活性藥物比較劑。該研究最終確定了9項隨機對照試驗，共有7 047例參與者，另外還有4項試驗（n=2 012年參與者）包含在此更新中。13項試驗中有8項評估了固定劑量聯合療法（FDC）治療對未發生ASCVD的人群的影響。研究結果顯示，與比較組（安 慰劑，常規護理或活性藥物比較組）相比，固定劑量聯合治療可使死亡率降低10％（對照組：RR=1.10）、使致命和非致命性ASCVD事件降低26％ （對照組：RR=1.26）。但固定劑量聯合治療的不良事件增加了（RR =1.16）。干預組和對照組之間的收縮壓平均差異為－6.34 mmHg。干預組和對照組之間的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的平均差異為－0.61 mmol/L和－0.70 mmol /L。與常規治療相比，固定劑量聯合療法使對多藥策略的依從性提高了44％。該研究結果提示，與安慰劑、活性比較劑或常規護理相比，固定劑量聯合治療可使 心血管高危患者用藥的順應性通過44％，可顯著降低患者死亡率和ASCVD事件發生率，但增加了不良事件發生率。
??另一項研究評估了厄貝沙坦－阿托伐他汀固定劑量聯合單藥治療與兩種藥物相比的降壓和降膽固醇作用。該研究入選了733例合并癥合并高血壓和高膽固醇血 癥的患者。230例符合條件的患者被隨機分配接受治療。研究結果顯示，厄貝沙坦300毫克（IRB300）+阿托伐他汀40毫克（ATO40）組8周后 LDL－C減少百分比為46.74％，IRB300 +阿托伐他汀80毫克（ATO80）組為48.98％；在ATO40和ATO80比較組中，這些值分別為47.13％和48.30％。同樣，IRB300 + ATO40組的8周后坐位DBP降低為－8.50mm Hg，IRB300 + ATO80組為10.66mm Hg，而IRB300組為8.40mm Hg。短期治療中發生不良事件的發生率為22.27％，單藥治療與聯合治療組之間的發生率相似。該研究結果提示，厄貝沙坦與阿托伐他汀的每日一次組合可為 合并并發高血壓的患者提供有效，安全且更可靠的治療[4]。
??目前尚不清楚降脂藥或降壓藥的作用是否受健康生活方式因素的影響。HOPE－3（心臟疾病預防評估）試驗中健康生活方式因素的數量來評估這兩種藥物干 預對亞組的影響。在該一級預防試驗中，有4種健康生活方式因素（非吸煙狀態，身體活動，最佳體重和健康飲食）記錄在12 521例處于心血管疾病中度風險的參與者中，隨機分為瑞舒伐他汀，坎地沙坦/氫氯噻嗪，它們的組合或匹配的安慰劑。研究結果顯示，≥2個健康生活方式因素 的參與者與較少因素的參與者相比，心血管疾病的發生率較低（HR=0.85）。瑞舒伐他汀可降低≥2個健康生活方式因素的參與者（HR=0.74）和& lt;2個因素的受試者（HR=0.79）減少心血管疾病事件。聯合治療觀察到一致的結果（≥2個因素：HR=0.74；<2個因 素：HR=0.61）。坎地沙坦/氫氯噻嗪僅在具有＜2個健康生活方式因素的參與者中會降低心血管疾病（HR=0.78）。研究結果提示，健康的生活方式 與心血管疾病降低有關。無論健康的生活方式如何，單獨使用瑞舒伐他汀并與坎地沙坦/氫氯噻嗪聯用都是有益的；但是，降壓治療的益處似乎僅限于生活方式不太 健康的患者[5]。
??在中等風險且無心血管疾病的亞洲人中，血壓和膽固醇降低的影響的數據有限。Pais 等[6]進行了一項針對參與HOPE 3試驗的亞洲人的血壓和膽固醇降低的影響的分析。將坎地沙坦16 mg/氫氯噻嗪12.5 mg或安慰劑，瑞舒伐他汀10 mg或安慰劑隨機分配了6 241例亞洲人和6 464例處于中等風險且無心血管疾病的非亞洲人。研究結果顯示，亞洲人的收縮壓降低較少（非亞洲人為4.3 對7.7 mmHg），主要是因為中國人的影響較小 （2.1 mmHg對7.3 mmHg），后者的減少與非亞洲人相似。對綜合結局的影響是相似的，對于亞洲人（中國人或非中國人）或非亞洲人而言，降低血壓均無明顯益處。瑞舒伐他汀在 亞洲人中降低了LDL－C的水平－0.49 mmol / L，而非亞洲人則為－0.95 mmol / L。然而，兩個共同主要結局的兩組都有相似的減少。兩組中由于與肌肉相關的癥狀而導致的永久停藥沒有增加。非亞洲人的新發糖尿病過多，而亞洲人則沒有。該 研究結果提示，與非亞洲人相比，坎地沙坦/氫氯噻嗪對中國人的血壓降低作用較小，瑞舒伐他汀在亞洲人中降低LDL－C的程度較小。在亞洲人或非亞洲人中， 降低血壓的臨床事件并未總體減少，而降低血脂均具有明顯而持續的益處。
??HOPE－3試驗發現，降壓治療聯合他汀類藥物可降低中度心血管風險人群的中風。Bosch 等[7]按中風亞型，預測因素和關鍵亞組的治療效果進行了中風結局的二級分析。該研究入選了來自21個國家的12 705例有血管危險因素但無明顯心血管疾病的參與者被隨機分配至坎地沙坦每天16 mg加氫氯噻嗪12.5 mg或安慰劑，瑞舒伐他汀10 mg每天或安慰劑。研究結果顯示，積極治療可使基線血壓（138/82 mm Hg）降低6.0 / 3.0 mm Hg，LDL－C（3.3 mmol / L）降低0.90 mmol / L。血壓降低并未顯著降低中風（HR=0.80），缺血性中風（HR=0.80），出血性中風（HR=0.71）或起源不確定的中風（HR=0.92）。 瑞舒伐他汀顯著降低卒中（HR=0.70），主要減少缺血性卒中（HR=0.53），但對出血性沒有明顯影響（HR=1.22）或起源不明的中風 （HR=1.29）。兩種干預措施相結合，與雙重安慰劑相比，顯著降低了卒中（HR=0.56）和缺血性卒中（HR=0.41）。該研究結果提示，在中等 心血管疾病風險但沒有明顯的心血管疾病的情況下，瑞舒伐他汀每天10 mg可以顯著減少首發卒中。降血壓聯合瑞舒伐他汀可將缺血性卒中減少59％。
??在無心血管疾病的患者中，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀治療以及收縮壓升高患者降壓治療的心血管收益在停止隨機治療后至少可持續3年。與安慰劑相比，12 705例具有中度心血管風險的受試者接受瑞舒伐他汀（10 mg/d）治療5.6年后主要心血管不良事件減少24％。然而，在整個人群中，降低血壓治療沒有任何益處，但是在收縮壓升高的受試者中，心血管不良事件減 少三分之一。Bosch等[8]在停止所有試驗藥物后，評估積極治療階段觀察到的益處是否持續、增強還是有所減弱。隨機治療期（5.6年）結束后，研究人 員再邀請受試者參加了3.1年的觀察隨訪（共8.7年）。在整個隨訪過程中，第一個共同的主要結局為心肌梗死、卒中或心血管死亡[主要不良心血管事件 （MACE）－1]的復合結局，第二個結局是MACE－1加上復蘇的心臟驟停、心力衰竭或冠狀動脈重建（MACE－2）。11 994例HOPE－3試驗受試者中有9 326例（78％）例受試者同意參加延長隨訪。在3.1年的試驗后觀察（總隨訪8.7年）期間，最初隨機分配到瑞舒伐他汀組的受試者與安慰劑組相比， MACE－1減少了20％，MACE－2減少了17％。因此，在8.7年的隨訪期間，MACE－1減少了21％，MACE－2減少了21％。在整個研究 中，無論是在積極觀察期還是試驗后觀察期，降低血壓都沒有任何好處，然而，在8.7年的時間里，MACE－1降低了24％。該研究提示，在無心血管疾病的 患者中，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀治療以及收縮壓升高患者降壓治療的心血管收益在停止隨機治療后至少可持續3年。
??TIPS－3研究為一項隨機、雙盲、安慰劑對照2×2×2研究，包含50歲以上，INTERHEART風險評分較高，但無心血管疾病的參與者，根據是 否接受polypill治療、是否接受阿司匹林以及是否接受維生素D分為8組，polypill治療每日進行，其中包含40mg辛伐他汀、100mg阿替 洛爾、25mg氫氯噻嗪及10mg雷米普利；阿司匹林劑量為75mg，每日1次，而維生素D每月服用一次，劑量為60000 IU，研究的主要終點為由于心血管、心肌梗死、中風、復蘇性心臟驟停、心力衰竭或血運重建導致的死亡。5 713例參與者，平均隨訪時間為4.6年。與安慰劑組相比，polypill組和polypill聯合阿司匹林治療組參與者的LDL－C水平降低約19 mg/L，收縮壓降低約5.8 mmHg。polypill組的126例參與者（4.4％）出現主要終點事件，而安慰劑組的157例（5.5％，危險比=0.79）。阿司匹林組116例 參與者（4.1％)和安慰劑組134例（4.7％）出現主要終點事件（HR=0.86)。polypill－阿司匹林聯合治療組的59例 參與者（4.1％）出現主要終點事件，而雙安慰劑組的83例 參與者（5.8％）出現主要終點事件（HR=0.69）。在接受polypill治療的患者中，低血壓或頭暈的發生率高于各自的安慰劑組。該研究結果提 示，對于心血管風險增加，但無心血管疾病人群，在包含降壓，降脂藥物的polypill療法基礎上，服用阿司匹林可進一步的降低心血管事件發生率[9]。
小結
??治療高血壓患者的目的并非是降低血壓，藥物治療的目的是降低心血管疾病危險，因此高血壓患者再降低血壓的同時聯合降低膽固醇是預防心血管危險的合理選 擇。與安慰劑、活性比較劑或常規護理相比，由降壓和降指藥物組成的固定劑量聯合治療可使心血管高危患者用藥的順應性通過44％，可顯著降低患者死亡率和 ASCVD事件發生率，但增加了不良事件發生率。健康生活方式可影響降壓的獲益，但降脂治療不受生活發生的影響，降壓聯合降脂對任何生活方式的患者均可獲 益。與非亞洲人相比，坎地沙坦/氫氯噻嗪對中國人的血壓降低作用較小，瑞舒伐他汀在亞洲人中降低LDL－C的程度較小。在中等心血管疾病風險但沒有明顯的 心血管疾病的情況下，瑞舒伐他汀每天10 mg可以顯著減少首發卒中。降血壓聯合瑞舒伐他汀可將缺血性卒中減少59％。在無心血管疾病的患者中，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀治療以及收縮壓升高患者降 壓治療的心血管收益在停止隨機治療后至少可持續3年。對于心血管風險增加，但無心血管疾病人群，在包含降壓，降脂藥物的polypill療法基礎上，服用 阿司匹林可進一步的降低心血管事件發生率。
參考文獻：略