Nlrp3炎性體與胰島素抵抗

　　肥胖是一個嚴重的健康問題，其特點為白色脂肪組織的過度擴張，并伴隨著慢性、低度炎癥的狀態。1 肥胖相關炎癥的發生是因為脂肪組織的免疫細胞浸潤和促炎性細胞因子的產生增加。2 這些變化會對正常的脂肪細胞功能帶來不利影響，如甘油三酯儲存和脂肪分解，導致高循環水平的游離脂肪酸和脂質異位積累。3 此外，促炎性細胞因子(包括IL-1β、IL-6，和TNF-α)的水平增高降低胰島素敏感性，如果胰腺β細胞產生的胰島素未充分提高，則會導致II型糖尿病的發生。4-6 盡管人們已經認識到促炎性細胞因子能抑制胰島素信號通路，但對肥胖過程中引發炎癥和細胞因子產生的分子機制還沒有充分地了解。

　　肥胖相關信號可能引發炎癥反應的第一個證據來自飽和脂肪酸激活Toll樣受體(TLR)的報告。7-9 TLR是膜相關的模式識別受體家族，能識別入侵的病原體并激活先天免疫反應。這些研究表明，脂肪酸與微生物病原體一樣，能促進TLR誘導的炎癥。隨后的研究證明，小鼠中TLR4功能的破壞或喪失可避免高脂飲食誘導的胰島素抵抗，表明脂肪酸誘導的TLR4信號通路為肥胖、炎癥和胰島素抵抗提供了聯系。1

　　最近一些研究表明，另一類的模式識別受體，Nod樣受體(NLR)，也可能在識別肥胖相關信號并引發炎癥反應上發揮關鍵的作用。與TLR不同，NLR是細胞質受體，它們可檢測微生物組分或危險信號。一旦激活，一些NLR蛋白(包括Nlrp3)形成多蛋白炎性體復合物，切割并激活 Caspase-1，導致IL-1β和IL-18的分泌。12 炎性體寡聚化需要兩個信號，啟動信號導致IL-1β和IL-18的轉錄，而第二信號促進炎性體的間接激活，如活性氧簇(ROS)、離子或膜的擾動，或胞外 ATP。12 Nlrp3炎性體和胰島素抵抗形成之間的聯系是通過Nlrp3C/C小鼠的觀察來建立的，Nlrp3C/C小鼠在喂以高脂飲食之后，比同樣喂養的野生型小鼠更加糖耐受且胰島素敏感性。13 研究還發現Nlrp3被胰島細胞的高血糖濃度和淀粉樣多肽的沉積所激活，這兩個狀態都與II型糖尿病有關，這也表明Nlrp3炎性體參與了II型糖尿病的發病過程。13,14 作者推斷，Nlrp3依賴的IL-1β分泌導致胰腺β細胞功能和破壞受損，這很有可能在促進疾病發展上發揮了致病作用。13-15

　　Stienstra等進一步研究了炎性體信號通路對脂肪細胞功能和胰島素敏感性的影響。16 體外研究表明，Caspase-1或IL-1β抑制劑的存在增強了脂肪細胞分化。這一點可由分化脂肪細胞的油紅O染色以及脂肪生成標志物(GLUT4、 Adiponectin 和PPARγ)的表達增加來說明。在分離自Caspase-1或Nlrp3缺陷型小鼠的前脂肪細胞中，觀察到類似的脂肪生成增加。此外，來自這些小鼠的外色脂肪組織外植體顯示出胰島素信號增強，表明炎性體的激活不僅改變了脂肪細胞分化，還對正常的脂肪細胞功能產生不利影響。后續分析表明，與野生型小鼠相比，盡管食物攝入量和糞便量相似，但Caspase-1缺陷型小鼠的總的脂肪量減少，游離脂肪酸的水平降低，胰島素敏感性增加，且每日脂肪氧化速率增加。 16 值得注意的是，瘦素缺陷型(ob/ob)肥胖小鼠口服Caspase-1抑制劑治療后，胰島素敏感性有了改善，這表明Caspase-1的抑制可能是肥胖和II型糖尿病中重建代謝功能的一個有效策略。

　　另外兩個研究分別鑒定出神經酰胺和棕櫚酸酯為高脂飲食相關的信號，可誘導脂多糖(LPS)引發的骨髓來源的巨噬細胞中Nlrp3的激活。17,18 棕櫚酸酯誘導的Nlrp3炎性體激活依賴于ROS的產生，這是由AMP激活的蛋白激酶(AMPK)活性降低而導致有缺陷的自噬降解而引起的，AMPK是自噬起始蛋白ULK1的正調控因子。18 兩個研究都證實，飲食誘導的Nlrp3C/C肥胖小鼠在肝臟、肌肉和脂肪組織中的胰島素信號增加。17,18 值得注意的是，研究發現與飲食相同的正常小鼠相比，這些小鼠脂肪組織的促炎性表達譜降低。17 這表示為Nlrp3缺陷型小鼠中促炎性M1巨噬細胞標志物的表達顯著降低，抗炎性M2巨噬細胞標志物的表達增加，以及脂肪組織相關的效應T細胞的數量降低。這些現象表明Nlrp3依賴的細胞因子分泌的抑制有可能防止與肥胖和胰島素抵抗形成相關的慢性炎癥狀態。研究發現IL-1β可直接和間接抑制胰島素信號，這進一步支持了這一假說。18 用IL-1β治療小鼠肝臟細胞抑制了胰島素誘導的Akt磷酸化，并顯著增強了胰島素受體底物1(IRS-1)的絲氨酸磷酸化，從而直接抑制了胰島素信號。同時，IL-1β誘導TNF-α的表達，這在體外和體內都獨自破壞了胰島素信號。18

　　綜上所述，這些研究成果表明，Nlrp3炎性體充當了肥胖相關危險信號的分子傳感器。Nlrp3激活導致了主要代謝組織中Caspase-1依賴的 IL-1β分泌和炎癥，包括胰腺和脂肪組織。這些組織中的慢性炎癥對它們的功能產生不利影響，并促進了胰島素抵抗。因此，Nlrp3炎性體和/或 Caspase-1有可能成為新的治療靶點，以重建胰島素敏感性，并抑制II型糖尿病及與肥胖誘導炎癥相關的其他疾病的發病。

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