中國科學院生物物理研究所王曉群研究員與北京師范大學吳倩教授聯合倫敦國王學院Oscar Marin教授在《Science》雜志上發表了題為“Mouse and human share conserved transcriptional programs for interneuron development”的研究論文，系統深入地解析了人腦中間神經元的起源、譜系發育及其多樣性的分化調控機制，并通過與小鼠中間神經元的發育機制進行比較揭示了中間神經元發育過程的轉錄調控機制在進化上的保守性和特異性。
大量的研究證實，中間神經元起源于位于腹側端腦的神經節隆起（GE， ganglionic eminence）。神經節隆起根據解剖位置的不同，又可以分為內側（MGE）、外側（LGE）和尾側神經節隆起（CGE）。在本研究中，研究人員收集了人類妊娠期9-18孕周的神經節隆起樣品，系統探究了人腦中神經節隆起產生的神經元的多樣性，揭示了不同神經元譜系的發育軌跡及其多樣性形成的分子調控機制。本研究首先基于細胞類型特征基因的表達情況，區分出了神經節隆起中的神經祖細胞以及分裂后的神經元，而后者基于基因表達差異又可以進一步區分為MGE，LGE及CGE細胞。基于此，本研究確定了區分神經節隆起中神經祖細胞及分裂后神經元，以及區分MGE， LGE及CGE細胞的特征性基因表達。
與皮層中的神經祖細胞類似，腹側端腦GE中的神經祖細胞也包括放射狀膠質細胞（RGCs）及中間神經元祖細胞（IPCs）。研究人員綜合轉錄組分析及實驗驗證揭示了人腦GE中RGC和IPC細胞的多樣性以及空間分布特征， 并進一步探究了GE中的神經祖細胞區域化特征及其多樣性形成的分子機制。此外，研究還發現RGC主要集中于VZ區域，而豐富的IPC細胞則分布于擴大的SVZ區域，說明了人腦神經節隆起SVZ區域的擴大是由于IPCs 而非RGCs數量的大量增加而導致的，這與皮層擴大的機制是不同的。
嚙齒類的研究表明，MGE， LGE和CGE 分別產生分布于不同腦區的不同種類的神經元。但是，關于人腦中神經節隆起產生的神經元類型的多樣性，以及不同神經元類型的發育譜系及其調控機制，目前尚不清楚。為了回答這一問題，研究人員接下來系統地探究了MGE及LGE細胞的多樣性、發育潛能、不同神經元譜系的發育軌跡及其分子調控機制。研究人員通過將分裂后的MGE及LGE細胞與各自的神經祖細胞開展聯合分析，繪制了人腦中MGE及LGE起源的不同神經元譜系的發育軌跡。通過此研究發現人腦中的MGE細胞主要分化為皮層及海馬中的中間神經元及皮層下腦區的GABA能及膽堿能神經元，以及小一群特異性表達CRABP1及NKX2-1的神經元；而與嚙齒類類似，LGE 則向嗅球中間神經元及紋狀體投射神經元方向分化，而后者又可以進一步細分為2種D1和1種D2 多棘投射神經元，分別參與紋狀體直接通路及間接通路。
種類多樣性是中間神經元一個最顯著的特征。但是，關于人腦中間神經元多樣性產生的時間和空間信息仍不清楚。目前并不明確中間神經元的多樣性在發育初期處于前體細胞狀態時就已經確定還是遷移并進入最終的腦區位置之后受微環境的影響才逐漸建立的。在本研究中，研究人員通過將胚胎期的MGE細胞與成體皮層中的LHX6+成熟中間神經元的單細胞測序數據進行整合分析，揭示了MGE中間神經元的多樣性在它們在神經節隆起產生的初期，仍處于前體細胞狀態時就已經確定。中間神經元在腹側端腦的神經節隆起產生之后，需要進入不同的遷移路徑，進而精準地進入目標腦區并參與其環路建立。而中間神經元多樣性的提前確定對于指導中間神經元準確地進入遷移路徑，進而精準地參與環路建立是極其重要的。
2018年，Mi等(Science， 2018 ) 和 Mayer等（Nature，2018），探究了小鼠胚胎發育期中間神經元多樣性的形成機制。本研究所解析的調控人腦中間神經元發育的基因調控機制與 Mi和Mayer等報道的小鼠中間神經元的調控機制呈現出了高度的相似性。盡管中間神經元的發育調控機制在進化上呈現出了高度的保守性，但是大量的研究證實，與嚙齒類比較，人腦中的中間神經元在數量及類別上均呈現出了更大的豐富性，而人腦中間神經元豐富的多樣性極大地推動了腦功能的復雜化及高級認知情感的形成。那么，在胚胎發育期，是否可以在神經節隆起中找到在人腦中特異性存在的中間神經元前體細胞類型？為了回答這個問題，本研究將人及小鼠的神經節隆起中的中間神經元前體細胞的單細胞轉錄組測序數據進行了整合比較并展開了生物學驗證，發現了MGE起源的CRABP1+NKX2-1+，以及CGE起源的SCGN+CALB2+兩種在人腦中特異性存在的中間神經元前體細胞類型。此外，這兩種神經元不僅在發育過程中存在，研究人員也在成年人的大腦皮層中檢測到了這些神經元。
綜上，本研究系統解析了人腦中間神經元的發育規律及其多樣性形成的分子調控機制，揭示了人腦中間神經元的多樣性是提前確定的，以及中間神經元發育調控機制在進化上的保守性。此外，本研究還發現了人腦中特異性存在的中間神經元前體細胞類型，揭示了人腦中間神經元相較于其他物種的豐富性及多樣性，這可能是人類在進化中能夠脫穎而出并擁有豐富的情感和自我認知的基礎，并為自閉癥及精神分裂癥等中間神經元異常疾病的病理機制及其探究新的治療方法奠定了重要基礎。