理論上講，原發性纖溶和繼發性纖溶的主要區別在于前者僅有纖溶酶的大量生成，大多因纖溶酶原活化物增多所致。后者則是在凝血酶大量生成的基礎上出現纖溶酶的生成。實際上，真正含義上的原發性纖溶極少。原發性纖溶又可分為先天性和獲得性兩種臨床上以后者居多。
1.先天性α2抗纖溶酶(α2AP)缺乏 一種罕見的常染色體隱性遺傳出血性疾病，自1989年首例報道以來報道的病例僅10余例由于血小板功能和凝血試驗等正常醫師很少想到此病。純合子患者常常為α2AP抗原和活性的完全缺乏。
2.先天性纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏 僅有數例報道。可歸納為如下幾種類型：
(1)PAI-1抗原水平正常但缺乏活性：1989年Sehleef等報道了首例76歲的男性患者患者一生中反復出現外傷及術后出血，其母有過產后大出血常規凝血試驗(包括纖維蛋白原濃度)正常，但優球蛋白溶解時間縮短。血清中PAI-1抗原水平正常，活性降低。全血和血清中與PAI-1結合的組織型纖溶酶原活化物(t-PA)減少，血清中纖溶酶原和α2AP水平偏低。此例是所報道的病例中PAI-1抗原水平正常但功能缺陷的惟一病例。
(2)PAI-1抗原和活性均缺乏：1992年Fay等報道了1例9歲女孩3歲起反復輕微外傷和手術后出血其祖父和外祖父曾有相似的經歷。凝血及血小板功能均正常，α2AP水平正常，血漿中t-PA抗原水平正常。血漿及血小板中PAI-1抗原和活性均測不出。DNA序列分析表明在外顯子4的3’端有TA的插入，以致提前出現終止碼基因結構的異常使得RNA極不穩定合成的蛋白分子與野型PAI-1相比，C末端缺失了169個氨基酸其中含活性中心精氨酸346-蛋氨酸347。患者為純合子，其父母和6個兄弟姐妹中的4個為雜合子，但均無出血表現。
(3)血漿中PAI-1抗原和活性缺乏但血小板中PAI-1抗原和活性正常或部分缺乏 Dieval等1991年報道了1例36歲患者，自幼反復輕微外傷和手術后出血給以氨基己酸可糾正出血。凝血及血小板功能試驗正常僅纖維蛋白原水平偏低優球蛋白溶解時間縮短。纖溶酶原、α2AP和D-二聚體水平正常，纖溶酶-α2AP復合物陰性。t-PA抗原水平正常但活性升高，且幾乎所有的t-PA為游離形式，極少與PAI-1形成復合物。血漿中測不出PAI-1抗原及其活性，但血小板中的PAI-1抗原和活性均正常，且血小板聚集時可釋放出PAI-1。研究提示血漿和血小板中的PAI-1具有不同特性，單憑血小板中的PAI-1不足以維系正常止血，而血漿中少量高活性的PAI-1為正常止血所必需的。1993年Lee等報道1例63歲老人自兒童時代起反復鼻出血和手術部位延遲出血，各種常規凝血試驗均正常并除外了DIC、α2AP缺乏或異常纖維蛋白原血癥所致。患者血漿中PAI-1抗原和活性均缺乏，血小板中PAI-1的抗原和活性水平約為正常的1/2。血漿中低濃度的PAI-1不足以中和血循環中的t-PA，引起t-PA抗原正常但活性增高導致纖溶亢進。對患者家系中7名成員的調查表明PAI-1缺乏為常染色體遺傳。
3.先天性纖溶酶原活化物增多 尚無先天性u-PA水平升高的報道先天性t-PA水平增高罕見，遺傳類型尚不清楚。Booth等1983年報道了1例男性患者自幼于輕微外傷和拔牙等手術后嚴重出血，最終于46歲死于自發性顱內出血患者的凝血因子測定和血小板功能均正常
4.嚴重肝臟疾病 是原發性纖溶最常見的原因。嚴重肝臟疾病，尤其是發展到肝硬化時，一些與纖溶有關的蛋白，如纖溶酶原、α2AP的水平可明顯降低，可能是蛋白合成功能受損所致。另外正常情況下肝臟可清除t-PA、u-PA和t-PA-PAI-1復合物。肝硬化時由于清除功能受損，導致血漿t-PA、u-PA水平升高，PAI-1水平降低。這可部分解釋為什么肝硬化時纖溶酶原降低卻可出現纖溶增強
5.腫瘤 腺癌(尤其是前列腺癌、胰腺癌)急性早幼粒細胞白血病(APL)等腫瘤細胞可釋放纖溶酶原活化物，其中以u-PA為常見。腫瘤細胞的這種自發性纖溶活性可促發原發性纖溶，產生大量的纖溶酶，消耗α2AP，循環中可測出纖溶酶α2AP復合物
6.手術和創傷 前列腺胰腺、子宮、卵巢胎盤、肺、甲狀腺等組織中含較豐富的t-PA當這些器官發生腫瘤、創傷或進行手術時，因t-PA釋入血液而誘發纖溶。泌尿生殖道的創傷和手術可因u-PA釋入血液而引起纖溶。有些毒蛇的毒液具有直接激活纖溶的作用或具有蛋白水解酶活性，通過降解纖維蛋白原和降低α2AP水平，改變纖溶系統活性。當受其咬傷后可迅速出現嚴重的出血表現。
7.溶栓治療 若t-PA、尿激酶或鏈激酶過量可致出血并發癥，這是由于超量產生的纖溶酶降解循環中的纖維蛋白原引起原發性纖溶。
8.其他 羊水中有較強的促凝和促纖溶活性，羊水栓塞時可出現以纖溶增強為主要原因的出血。有文獻稱體外循環可誘發原發性纖溶，其機制不詳可能是體外循環器材、異常血管表面以及加速的血流使纖溶系統激活。各種原因所致低血壓及休克時，血流淤滯和組織缺氧等情況可促使內皮細胞釋放t-PA，也是導致纖溶的可能原因。