中山大學長江學者Hepatology解析癌癥逃逸機制

　　肝癌因其易轉移、難治療而成為世界性的難題。肝癌患者的自身免疫系統為何會喪失消滅癌細胞的能力，使癌細胞逃脫攻擊?近日來自中山大學的研究人員揭示了肝癌中誘導自然殺傷(NK)細胞功能障礙的機制。這一成果發表在在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology上(最新影響因子11.665)上。

　　領導這一研究的是中山大學生命科學學院副院長、教育部“長江學者”特聘教授鄭利民(Limin Zheng)。多年來一直從事調控人免疫細胞功能的機制研究，在國際期刊發表論文50余篇，總影響因子300余點。回國后，以肝癌為主要模型，研究間質免疫細胞與癌細胞之間的相互作用和潛在機制，探討以間質免疫細胞作為腫瘤分子分期和治療靶標的可行性。

　　肝細胞癌(HCC)是指肝細胞或肝內膽管細胞發生的癌,在全球范圍內腫瘤相關性死亡因素中排名第三，全球每年有超過50萬新患者。我國是肝癌高發國家，每年約有11萬人死于肝癌。肝癌具有起病隱匿，潛伏期長，高度惡性，進展快，侵襲性，易轉移，預后差等特點。目前，外科手術是肝癌治療首選方式，但由于復發率高、抗化療藥性強，且腫瘤細胞能逃避人類自身機體免疫，整體治療效果不理想。

　　NK細胞是機體重要的天然效應細胞，在抵抗腫瘤和病毒感染過程中起關鍵作用。不需要預先刺激，在T細胞免疫啟動之前，NK細胞與巨噬細胞(M_φ)一起構成細胞免疫系統的第一道防線。正常情況下NK細胞和CTL的免疫監視功能相互補充，相互協調，共同抑制腫瘤細胞的發生發展。由于NK細胞在病變早期即能迅速發揮殺瘤效應，因此在腫瘤免疫監視中發揮著舉足輕重的作用。

　　在這篇文章中，研究人員對來自294名未經治療的肝癌患者的NK細胞進行了詳細的研究，證實通過肝癌組織中功能性NK細胞的累積可預測患者的生存率提高。他們發現晚期肝癌患者體內，NK細胞數量顯著減少，TNF-α及IFN-γ生成受損。瘤旁間質中單核/巨噬細胞的高度浸潤與瘤內NK細胞功能活性受損呈正相關。通過進一步的動力試驗，研究人員揭示在接觸腫瘤源性單核細胞后不久，NK細胞便經歷快速、短暫的激活，隨后它們被耗盡并最終死亡。研究人員證實不同于來自非腫瘤性肝臟的單核細胞，來自肝癌組織的單核細胞顯著表達CD48蛋白，而阻斷NK細胞上的CD48受體2B4則可顯著減弱這種單核細胞誘導的NK細胞功能障礙。

　　這些數據表明不同免疫細胞類型之間通過精微調節的協調作用對人類NK細胞進行了調控，這或許可反映腫瘤在不同的微環境中動態調節自身功能的一種新型免疫逃逸機制。