動脈硬化閉塞癥的主要發病機制可有下列幾種學說。
1.損傷及平滑肌細胞增殖學說
各種損傷因素，如高血壓、血流動力學改變、血栓形成、激素及化學物質刺激、免疫復合物、細菌病毒、糖尿病及低氧血癥等，導致內皮細胞損傷。內皮細胞損傷后分泌多種生長因子、趨化因子，刺激平滑肌細胞（SMC）向內膜遷移、增殖、分泌細胞外基質并吞噬脂質形成SMC源性泡沫細胞，最終形成動脈硬化斑塊。
2.脂質浸潤學說
該學說認為血漿中脂質在動脈內膜沉積，并刺激結締組織增生，引起動脈粥樣硬化。在該過程中，內皮細胞損傷、通透性增加及脂質轉運障礙可能起主要作用。
3.血流動力學學說
在動脈硬化的發病過程中，血流動力學因素起也起到一定作用，并與動脈粥樣硬化斑塊的部位存在相互關聯。研究證實，動脈硬化斑塊主要是位于血管壁的低切力區。而湍流則對斑塊的破裂或血栓形成起到一定作用。
4.遺傳學說
遺傳學調查顯示本病有家族史者比一般人群高2～6倍，可能是由于遺傳缺陷致細胞合成膽固醇的反饋控制失常，以致膽固醇過多積聚。