較常見的不良反應有行為改變、笨拙或步態不穩，思維混亂，發音不清，手抖、神經質或煩躁易怒，這些反應往往是可逆的，一旦停藥很快就消失。另外較常見有齒齦肥厚、出血，面容粗糙，毛發增生。偶見有頸部或腋部淋巴結腫大（IgA減少），發熱或皮疹（不能耐受或過敏）、白細胞減少、紫癜。罕見致雙眼中毒性白內障，閉經，小腦損害、萎縮。美國FDA發布苯妥英鈉可能引起潛在的嚴重的皮膚病變如S-J綜合征和中毒性表皮壞死性松解癥（TEN），特別是在亞洲人群當中，包括中國的漢族人。
