肝癌的病因，經過許多研究，雖有一定認識，但其原因迄今尚未明了，目前研究認為致病因素：
1.肝硬化
肝細胞肝癌的患者約80%合并有肝炎肝硬化，而且多數病人是大結節性肝硬化，這可能由于肝細胞變性壞死、間質結締組織增生、纖維間隔形成、殘留肝細胞結節性再生，形成小葉，在反復增生過程中肝細胞可發生變異最終導致癌變。
2.病毒性肝炎
乙型肝炎與肝癌的關系較為密切，HbsAg陽性的病人，肝癌發生率明顯高于HbsAg陰性病，丙型肝炎與肝癌的發生也有密切的關系。
3.含有黃曲霉素的食物
含有黃曲霉素的食物被攝取后，經消化道吸收，到達肝臟，引起肝細胞變性壞死，繼而增生癌變。
4.化學致癌物
現已明確的有硝酸鹽和亞硝酸鹽等。
5.機體的免疫狀態肝癌的發生
一般和抗體的免疫功能低下有關，尤其是和細胞免疫功能低下有著密切的關系。