曾有炎癥、腫瘤、內分泌紊亂、血供異常、自身免疫及結締組織代謝先天缺陷等各種假說，但都缺乏充足證據。目前多認為本病是一種慢性病毒性感染，證據是：
①超微結構觀察發現，破骨細胞的細胞核及細胞質內有典型的包涵體（可能是一種副粘液病毒的核蛋白包膜），與呼吸道合胞病毒培養細胞內的包涵體極其相似；
②本病有較長的潛伏期，呈亞急性臨床過程；
③本病的骨破壞及骨形成伴以纖維性變，是一種慢性炎癥反應；
④病變部位的大量多核巨細胞可能是多核合體巨細胞的遺留；
⑤本病發病有一定地區性；
⑥不少病例有家族史。
受累骨骼富含破骨細胞和成骨細胞，骨髓為纖維結締組織所侵襲，血供豐富。總的說，其病理變化為反復發生越來越重的骨吸收。接著出現過度修復現象，骨變成畸形，質脆，長骨可彎曲，扁骨可變形，而發生病理骨折。
病毒感染（40%）：
人們用電子顯微鏡發現，在病變部位破骨細胞的胞質和胞核中有副黏病毒家族中的RNA病毒核殼體存在，推測副黏病毒感染可能與本病有關。然而，隨后人們在骨巨細胞腫瘤和骨石化癥的成骨細胞中也發現了類似的結構。另外一些研究發現，麻疹病毒和犬瘟熱病毒感染也可能與本病有關。病毒感染與畸形性骨炎的關系至今未得到進一步的肯定和動物模型的驗證。
遺傳（30%）：
15%～30%的病人有陽性家族史，提示本病有遺傳傾向。有人報道本病為常染色體顯性遺傳，也有報道本病與HLA-DQw1抗原相關，但均未得到廣泛驗證。