根據色素增多的損害出現風團，人工皮膚劃痕癥及皮膚活檢，可以確定診斷。X線、骨髓檢查以及淋巴結等的穿刺活檢對確定有無系統病變有幫助。尿內組胺的測定亦有助于診斷，特別是對系統型者有價值。
此外，如果仔細觀察白血病性肥大細胞增生病的病變，可見其浸潤細胞不成熟，核大而多形，同時可見有絲分裂象，而異染顆粒則較少，這對分型診斷有一定幫助。
本病最可靠的診斷方法是用Giemsa染色，在肥大細胞內顯示異染顆粒，在斑疹損害，肥大細胞類似成纖維細胞，更要注意作特殊染色，以免漏診。在結節型或紅皮癥型，則類似在Letterer-Siwe病或嗜酸性肉芽腫中所見到的朗格漢斯細胞，同時這三個病容易混淆。但本病無侵犯表皮的傾向，此點與Letterer-Siwe病不同，然而主要還是靠特殊染色及結合臨床表現與這些疾病區別，才較可靠。
此外，在臨床上還有很多疾病可能與色素性蕁麻疹混淆。色素沉著斑可以誤診為色素痣或雀斑，而黃色瘤及幼年性黃色肉芽腫可以與本病之丘疹與結節型相混。此外尚需與丘疹性蕁麻疹鑒別。有時將本病誤為藥疹。在大皰型者應排除蟲咬癥之大皰及大皰性蕁麻疹。多形紅斑也要加以區別。廣泛的大皰性損害還要考慮有無白血病的可能，此時活檢更為重要。
急性發作時，特別是有反復發作史者，由于釋放組胺后可出現肥大細胞綜合征.