本病多發生在兒童及青少年，男性稍多于女性。少數患者發病前有上呼吸道感染或過敏反應。臨床首發癥狀最多見的是腎病綜合征，約2/3的患者有大量蛋白尿和嚴重水腫，尿蛋白量可在1～30g/d，約50%以上的病人有血尿，鏡下血尿多見，偶見肉眼血尿。成人中30%～50%患者有輕度持續性高血壓或表現為慢性腎炎綜合征，患者24h尿蛋白<3.5g/d，水腫不明顯，常有血尿、高血壓和腎功能不全，而50%以上可呈腎綜的表現，有明顯“三高一低”的臨床表現。少數患者無明顯癥狀，偶爾于常規尿檢時發現蛋白尿。此型無癥狀性蛋白尿可持續很長時間，預后較好。少數此型患者也可逐漸發展為終末期腎衰竭。蛋白尿絕大部分為無選擇性，但早期可有高度或中度選擇性。血清C3濃度正常，IgG水平下降。常有近端腎小管功能受損表現。上呼吸道感染或過敏可使上述癥狀加重。
本病不同病理類型的臨床表現略有差異，典型FSGS并有腎小球肥大者，尿蛋白量較少；細胞型FSGS常有大量蛋白尿(>10g/d)，并易發生腎功能不全。有報道60%細胞型FSGS患者血肌酐>2mg/dl，而典型FSGS僅有10%患者血肌酐升高。塌陷型FSGS也有比較明顯的蛋白尿，常>10g/d，且腎功能不全比其他類型更加嚴重，而高血壓則相對較少。該型起病急，進展快，通常起病后1～2年便進入終末期腎衰竭(ESRF)。
兒童患者臨床表現與成人相似，多以腎病綜合征為主，而高血壓和腎功能不全的發生比例較成人低。多數(40%～60%)FSGS呈慢性進行性進展，最終導致腎衰竭，少數患者(10%～15%)病情進展較快，較早出現腎衰竭。
本病的診斷臨床上并沒有可靠的指標，在FSGS的診斷中應依靠腎活檢并注意排除各種可能的繼發性因素，如HIV感染、吸毒等。仔細詢問病史、體檢和實驗室檢查有助于鑒別診斷。例如，表現為腎病綜合征或單純性蛋白尿患者伴有近端腎小管功能損害；持續性腎病綜合征伴有高血壓、鏡下血尿、非選擇性蛋白尿；對激素不敏感的患者，應懷疑FSGS。腎活檢檢查有助于診斷，典型的局灶節段性腎小球硬化(FSGS)的特征為局灶損害，影響少數腎小球(局灶)及腎小球的局部(節段)。起始于近髓質的腎小球受累，輕者僅累及數個毛細血管襻區，重者波及大部分腎小球，病變呈均勻一致的無細胞或細胞極少的透明變性物質(襻內泡沫細胞、透明滴)，嚴重者見球囊粘連，臟層上皮細胞增生形成“帽樣”結構，甚至出現“臍部”病變。另一種為局灶性全腎小球硬化。受累腎單位的腎小管上皮細胞常萎縮，周圍基質見細胞浸潤，纖維化。電鏡下顯示大部分腎小球或全部腎小球足突融合，上皮細胞及其足突與基底膜脫離，內皮細胞和系膜處有電子致密物沉積。免疫熒光檢查在硬化區見IgM及C3呈不規則、團狀、結節狀沉積。無病變的腎小球呈陰性或彌漫IgM、C3沉積，IgA、IgG少見。本病易誤診為微小病變腎病，故需結合臨床表現、腎組織學所見、對激素治療的反應以及有無自發緩解或藥物誘導緩解等全面考慮。有助于FSGS與MCD的鑒別診斷。腎小球局灶節段性硬化除了可見于FSGS之外，還可見于多種腎臟疾病的慢性發展過程，如梗阻性腎病、反流性腎病、AIDS病人及二醋嗎啡成癮者；甚至可見于過度肥胖者。因此，要綜合分析作出正確診斷。