早期病情穩定、癥狀輕微或發展緩慢時可不予治療，僅需要定期隨訪；如癥狀明顯，有出血、貧血、肝、脾、淋巴結腫大及黏滯度過高癥狀，則應予以治療。本病治療的主要目的是減低血漿巨球蛋白濃度及高黏滯血癥。臨床常用的主要藥物有：
1.烷化劑
尤其是苯丁酸氮芥、嘌呤核苷類似物氟達拉濱，克拉屈濱和rituximad。苯丁酸氮芥口服，有效率在50%以上，中位生存期為5年。小劑量苯丁酸氮芥連續口服，持續2～4周，然后給予維持量。維持時間數年，直到緩解。環磷酰胺口服，以抑制巨球蛋白合成。鹽酸氮芥及糖皮質類固醇也可使用。也可采用青霉胺口服的治療方案，可使巨球蛋白二硫鍵分離，破壞IgM分子，使血液黏滯度降低。
2.血漿置換療法
高黏滯血癥明顯者可采用該療法，能使癥狀迅速緩解，靜脈滴注低分子右旋糖酐以降低血液黏稠度。由于血黏滯度與IgM濃度相平行，如血清巨球蛋白濃度下降15%～20%，常可促使血黏滯度明顯降低，因此第一次血漿置換治療，必須置換半數以上全身血漿容量，才可能取得明顯療效，而且為保持療效，需1～2個月重復置換。
3.免疫治療
應用抗CD20單克隆抗體進行治療，30%的患者有效；可應用移植骨髓或外周血干細胞治療。
