腎母細胞瘤可能由于未分化形成小管和小球的后腎胚芽異常增生所致。腎母細胞瘤增生復合體(nephroblastomatosis complex)也可能是Wilms瘤瘤前病變。近年來已確認腫瘤抑制基因WT1與WT2的缺失與部分腎母細胞瘤的發生有關。
腎母細胞瘤的發病原因尚不明了，有一定的家族性發生傾向，發生率為1%～2%。也有人認為有遺傳性，一家幾個孩子可先后生長本瘤；Schweisguth報道在600例中，有5對為兄弟姐妹。新華醫院也遇到2對兄弟先后生長本瘤，并遇到一位年輕父親，幼時曾做過單側腎母細胞瘤手術，其子于3歲時也發生了腎母細胞瘤。也有人報道3對孿生兄弟發病。Brown等則遇到極罕見的三代連續發生本病的病例。