揭示阿茲海默病的毒性機制

　　阿茲海默病（一般俗稱老年癡呆癥，但醫界不建議使用此名稱）是一種致命的神經退行性疾病。

　　近日，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的研究人員揭示了阿茲海默病中的一個主要毒性機制。這項研究將幫助人們更好的理解阿茲海默病進程，并有助于開發新型藥物進行治療。相關論文刊登在了近期出版的《Neuron》雜志上。

　　研究人員發現，阿茲海默病中的大腦損傷與AMPK酶的過活躍有關。他們在阿茲海默病小鼠模型中阻斷AMPK酶，防止了神經元的突觸喪失。突觸是神經元之間的連接點，突觸喪失是阿茲海默病早期的典型現象。

　　研究人員表示，這一發現開辟了新的研究途徑，可以開發藥物靶標使AMPK過活躍的上游機制。這項研究不僅為相關藥物研發帶來了啟示，還提醒人們需要對二甲雙胍metformin采取進一步的安全研究。研究顯示，常用于治療二型糖尿病的二甲雙胍，會使AMPK活化。

　　人們早就知道β-淀粉樣蛋白寡聚體會導致神經元的突觸喪失，但并不了解這其中的機制。2011年，Polleux的實驗室在動物模型中發現，二甲雙胍會使AMPK過活躍，破壞神經元長出軸突的能力。此外還有研究顯示，β-淀粉樣蛋白會激活神經元中的AMPK，從而導致tau蛋白磷酸化。在阿茲海默病患者的大腦中，過度磷酸化的tau蛋白形成纏結并在神經元累積。Polleux希望通過這項新研究，分析AMPK、β-淀粉樣蛋白和tau的相互作用。

　　研究人員證實，寡聚體中的β-淀粉樣蛋白的確會使AMPK激活。他們發現，β-淀粉樣蛋白寡聚體刺激了特定的神經元受體，該受體使鈣離子流入神經元，從而激活了CAMKK2酶，而神經元中的CAMKK2酶正是AMPK的主要活化劑。

　　如果將β-淀粉樣蛋白寡聚體加入到神經元中，會使許多神經元的樹突棘快速消失。研究顯示，只有在AMPK過活躍的情況下，β-淀粉樣蛋白寡聚體才會導致樹突棘喪失。研究人員指出，神經元中的AMPK過活躍，是β-淀粉樣蛋白破壞突觸所必需的。

　　隨后，研究人員對J20小鼠進行了研究，這種基因工程小鼠體內過表達突變型β-淀粉樣蛋白，會發展出類似阿茲海默病的癥狀。“當我們阻斷神經元中的CAMKK2或AMPK活性時，可以完全避免樹突棘喪失，”這項研究的主要研究者Mairet-Coello說。

　　正常情況下，tau蛋白是神經軸突中的結構元件，但在阿茲海默病中，tau被過度磷酸化并轉移到樹突棘等其他區域，而它的出現與樹突棘喪失有關。2004年的一項果蠅研究顯示，tau蛋白特定位點上的磷酸化，會引發進一步磷酸化和神經細胞退化。

　　現在研究人員證實，上述位點之一S262是被AMPK磷酸化的。而且這一位點的磷酸化，使β-淀粉樣蛋白得以破壞突觸。而通過突變型tau阻斷S262位點的磷酸化，可成功防止β-淀粉樣蛋白對樹突棘的有害影響。