疫苗新突破：mRNA可供研發腫瘤和流感疫苗

　　多年來，普遍接受的觀念是不太穩定的、很難操作的mRNA不能有效地應用于醫療，然而，科研人員攻克這一難題后在體內表達藥用蛋白看上去是可行的(至少在原則上)，如今，mRNA分子成為研究對象的領域涉及到，新的醫療手段(如腫瘤疫苗)、預防性疫苗接種(針對感染性疾病)以及基因&蛋白療法的替代治療。

　　攜帶遺傳信息的mRNA分子在細胞中發揮著基礎而又不可或缺的作用，憑借無毒性能在所有細胞類型表達瞬時蛋白，并在基因轉移和特定分子表達上比DNA分子更具優勢。此外，已知序列的蛋白質能被重寫編碼和表達，這使得mRNA在合成和應用過程中具有更大的靈活性。

　　科研人員在mRNA提取中都會遇到繁瑣的過程，其中最為重要的是保持mRNA的穩定性以供后續分析，而對mRNA構成威脅的是人體分泌的RNA酶，它存在于眼淚、唾液、黏液和汗水等體液中負責降解單鏈RNA以防御那些入侵的微生物。

　　腫瘤免疫治療和預防性疫苗

　　理想的腫瘤疫苗可激活先天性和適應性免疫系統，以誘導廣泛有效的持久免疫應答(體液免疫和T細胞介導的應答)，而編碼腫瘤相關抗原的mRNA分子提供一條體內合成抗原的最佳途徑，從而對腫瘤患者進行直接性的接種免疫。

　　廣為人知的是，人體免疫系統將細菌DNA和病毒RNA視為外源核酸，這些核酸通過活化Toll樣受體可激活哺乳動物的固有免疫系統即非特異性免疫系統。雙聯RNA作為常見的病毒中間體可激活TLR3，而單鏈RNA和病毒性RNA激活人體TLR7和TLR8。

　　10多年前一項研究表明，直接注射裸露的、未受保護的mRNA能引起細胞毒T淋巴細胞和抗體的免疫應答，這反映出mRNA在腫瘤免疫治療領域提供了有吸引力的多肽和DNA的替代疫苗，該研究為以后的首個基于mRNA的免疫治療鋪平了道路。

　　但是，用裸露的RNA進行接種免疫在臨床上是不可行的，其不能有效地誘導抗原遞呈細胞的成熟，而那些結合陽離子肽和硫代磷酸酯骨架的mRNA能抵御RNA酶分解，并成為功能強大的免疫激活分子。此外，兩種成分的RNA分子(游離的和精蛋白結合的)組成了mRNA絡合物，能誘導適應性免疫應答并提供體液和T細胞介導的微環境。mRNA絡合物支持了抗原表達和TLR7介導的免疫刺激(完全獨立于HLA)，從而彌補了多肽和蛋白疫苗的缺失特性。

　　早期臨床試驗表明，前列腺癌和肺癌患者接受mRNA疫苗治療后表現出令人信服的安全性，值得注意的是，mRNA疫苗不需要任何的轉運載體而從皮內注射。早期的數據表明，基于mRNA的特異性免疫療法在兩個試驗中都達到了預定的目標：T細胞的特異性抗原在多數患者中被檢測出;B細胞非特異性抗原的頻度在多數患者中提高了。

　　mRNA疫苗在傳染性疾病的應用還處于研究之中，近來德國研制出一次接種終生有效的mRNA流感疫苗，結果發表在在《自然 生物技術》(Nature Biotechnology)上。當mRNA被注入人體時，它會被人體免疫細胞檢測到，然后將其翻譯成蛋白質。研究人員解釋說，這些疫苗蛋白質會被人體認為異物而對其進行免疫應答。 MRNA不被降解，這種應答反應就持續存在。此后一旦身體再遇到該種病毒時，就會促發人體快速免疫反應，從而將病毒扼殺在初期。

　　展望mRNA的其他醫療用途

　　mRNA 在體內用作基因治療的主要限制是，其能引起先天性免疫應答。Katalin Karikói博士及其同事研究發現，樹突狀細胞和表達TLR的細胞被高效激活的對象是細胞和病毒RNA(富含修飾過的核酸)，而不是哺乳動物的RNA，這表明先天性免疫系統識別那些缺少修飾的核酸。此外，修飾核酸摻入后能降低先天性免疫應答并提高mRNA的表達，而去除雙鏈RNA(經高性能液相色譜 HPLC處理)也可避免對I型干擾素(干擾素)和促炎細胞因子的誘導。

　　經化學修飾的mRNA能逃避人體的先天性免疫應答，目前這一種類型的mRNA處于臨床前研發階段，其體內合成的途徑包括胞內蛋白和分泌蛋白兩種。

　　mRNA被認為是一種多用途的、無毒性分子，能用于治療人類許多疾病。研究人員已克服mRNA的利用難題，這將見證高效的、低成本的mRNA治療時代的來臨。