Nature重要發現：星形膠質細胞新功能

　　來自斯坦福大學醫學院的神經科學家們發現了，一種常見但卻神秘的腦細胞類型所具有的一種新功能。他們的研究結果在線發表在11月24日的《自然》(Nature)雜志上。

　　在這篇論文中研究人員證實，就像雕塑家鑿去多余的石粒創作出一件工藝品一樣，這些因其星樣形狀而被稱之為星形膠質細胞的細胞，通過選擇性地除去突觸積極地修整了神經細胞回路。突觸是神經元相互之間傳遞沖動的接觸點。

　　該篇論文的資深作者是斯坦福大學醫學院神經生物學系主任及教授Ben Barres博士，Barres實驗室博士后學者Won-Suk Chung是論文的主要作者。Barres說：“這是星形膠質細胞完全未知的一種新功能。”在人類大腦中有超過三分之一的細胞是星形膠質細胞。然而直到最近，對于它們在大腦中的作用仍不是很清楚。

　　Barres表示，盡管該研究是針對來自小鼠的腦組織展開，它可能同樣適用于人類。

　　這一研究發現更進一步地證實了，在成人大腦中發生了重要的回路重塑，星形膠質細胞是不斷演化的突觸結構的雕刻大師。研究結果還引導出了這樣一個問題：這一星形膠質細胞功能不足和過度，是否可能分別是老年時回路重塑能力喪失，或是在阿爾茨海默氏癥及帕金森病等神經退行性疾病中大量突觸破壞的基礎。

　　Barres說：“星形膠質細胞控制了突觸的形成、功能和消除。”在以往的研究中，他和同事們已經證實星形膠質細胞在決定新突觸的確切生成位置和時間上起著關鍵性的作用。

　　新研究表明，星形膠質細胞的突觸吞噬行為是由神經元活動所觸發，一直持續到成年，這表明在我們一生響應諸如學習、回憶、情感和運動的過程中，星形膠質細胞有可能對不斷微調和重新裝配腦回路起重要的作用。盡管健康的大腦神經元可在個人的一生中保持完好無損，但它們之間的連接——突觸卻在不斷地形成、增強、減弱或是死亡。

　　Barres研究小組過去曾證實另一種稱之為小神經膠質細胞(microglia)的腦細胞類型，與發育早期年輕大腦不斷地經歷回路重塑之時的突觸修剪有關。新研究表明，星形膠質細胞在突觸修整中所起的作用，在時間和機制上都不同于小神經膠質細胞。

　　當Barres研究小組開發出一些方法能夠特別分離出純粹的不同類型腦細胞群時，他們開始懷疑星形膠質細胞參與了修剪過程，他們在星形膠質細胞中看到了兩條獨立生物化學信號通路中的一些基因處于活化狀態。這兩條信號通路都與細胞吞噬作用——機體中一些特化細胞吞食、攝取和消化死亡細胞、細菌等外源物質和來自傷口的細胞碎片及其他物質這一垃圾回收過程有關。處在兩條信號通路前端的是兩個吞噬受體：MERKTK和MEGF10，研究證實在其他細胞類型中，它們結合靶細胞或物質上的特異蛋白質，觸發了隨后吞食、攝取和消化靶目標。

　　眾所周知，星形膠質細胞大部分的細胞膜表面通常都與神經元緊密接觸。事實上，一個星形膠質細胞有可能覆蓋著成千上萬的突觸。Barres說，懷疑星形膠質細胞在消除突觸中發揮了一定的作用，是理所當然的事情。

　　研究人員首先證實了在小鼠大腦的活體星形膠質細胞中，存在MERKTK和MEGF10，以及它們整個協作蛋白工具盒。接下來，他們證明了實驗皿中的小鼠星形膠質細胞急切地吞噬了突觸，將它們遣送至溶酶體這一強酸性的細胞內部垃圾處理站處。但這種吞噬依賴于星形膠質細胞具有功能性的MEGF10和 MERTK。破壞其中任一個受體的功能會減弱星形膠質細胞一半的突觸吞噬能力，敲除掉兩個受體則會減少大約90%這種突觸吞噬活動。

　　為了看看在現實生活中是否存在這一情況，Chung、Barres和同事們轉向了一種熟悉的實驗模型：一個叫做外側膝狀體核(LGN)的大腦區域，它是大腦視覺處理系統的重要組成部分。LGN接受來自視網膜光感受器下游幾步的神經元的輸入信號。在發育早期，LGN中的神經元受到來自雙眼輸入信號的支配。但在發育的一個關鍵點，高度選擇性的突觸修剪過程啟動，導致LGN一側的神經元幾乎只與來自一只眼睛的神經元接觸。在LGN中這一修剪過程依賴于源自視網膜的自發性神經元沖動波的傳播。

　　對進入LGN突觸修剪關鍵時期的小鼠展開實驗，研究人員利用不同顏色的染色劑標記了這一系統中的新生神經元，如果星形膠質細胞吞噬它們，研究人員就可以在星形膠質細胞內鑒別出突觸區域。果然，許多的這種標記出現在了星形膠質細胞的溶酶體內，表明星形膠質細胞正在積極地攝取突觸。特異性地敲除其中一個或是兩個吞噬受體可顯著地減少星形膠質細胞中標記的突觸物質的量。損壞星形膠質細胞MERKTK和MEGF10的功能，也能導致LGN神經元無法將它們的輸入信號限制于來自一只眼的神經元，這清楚地表明了星形膠質細胞參與了這一過程。MEGF10敲除小鼠保留了過多數量的突觸，證實了在發育過程中星形膠質細胞發揮了積極的突觸修剪作用。

　　重要的是，注入一種藥物阻斷源自視網膜的自發性電沖動波的傳播，嚴重損害了星形膠質細胞吞噬突觸的能力，表明這種突觸修剪嗜好與神經元活動有關。其他的實驗表明，星形膠質細胞的突觸吞噬作用持續到成年期。

　　Barres說這引導出了一個問題：星形膠質細胞是否終身發揮功能，響應經歷誘導的腦活動不斷地重建我們的神經元回路。如果像其他的吞噬細胞類型一樣，星形膠質細胞的突觸吞噬隨著年齡增大而減慢，它有可能降低了衰老大腦適應新經歷的能力。他說：“或許你需要星形膠質細胞來吞噬舊突觸，從而為新突觸騰出空間。”

　　Barres補充說，如果是這樣的話，或許有一天能夠設計出一些藥物來阻止星形膠質細胞吞噬過程減慢。這樣的藥物或許能夠阻止衰老大腦中過了全盛期的突觸累積，在阿爾茨海默氏癥、帕金森病和其他以大量突觸喪失為特征的神經退行性疾病中，這些已過全盛期的突觸容易發生退化。