上海生科院CellRes發表癌癥研究新文章

　　來自中科院上海生命科學研究院、復旦大學的研究人員證實，VGLL4通過負向調控Hippo信號通路下游轉錄因子復合物YAP-TEAD，在肺癌中發揮腫瘤抑制因子作用。這一研究發現在線發表在1月24日的《細胞研究》(Cell Research)雜志上。

　　中科院上海生命科學研究院的季紅斌(Hongbin Ji)研究員、張雷(Lei Zhang)研究員和周兆才(Zhaocai Zhou)研究員是這篇論文的共同通訊作者。

　　肺癌是全球范圍內具有高死亡率的最普遍確診的癌癥類型之一。根據病理學上的差別，肺癌大致可以分為兩種主要亞型：非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌(SCLC)。作為最常見的類型，NSCLC占據了80%的肺癌病例，可進一步細分為腺癌(ADC，約占48%)、鱗狀細胞癌(SCC，約占 28%)和大細胞癌(LCC，約占24%)。盡管近年來的靶向治療取得了很大的進展，但肺癌的預后仍然極差，五年存活率僅為10-15%。

　　Hippo信號通路是幾年前發現的一個信號轉導通路，在進化過程中非常保守，在多細胞動物果蠅、小鼠、哺乳動物中都存在Hippo。最早研究人員在果蠅中就發現Hippo信號傳導路徑是調節細胞大小，器官體積的主要信號通路，之后又有研究證明這條信號通路還調控干細胞自我更新及組織再生，特別是與人類的腫瘤發生密切相關。因而這一通路的研究不但是發育生物學的重要課題，而且對人類疾病的治療具有指導意義。

　　YAP是Hippo信號通路下游的效應因子,從果蠅到哺乳動物高度保守。當Hippo信號通路激活時,上游激酶磷酸化YAP,被磷酸化的YAP能夠與細胞骨架蛋白14-3-3蛋白相互作用,停留在胞質內,不能進入細胞核激活基因轉錄。Hpo信號通路異常調控則可導致YAP穩定化并進入細胞核，與核內的轉錄因子相互結合,啟動下游靶基因的轉錄。研究表明在廣泛的人類實體瘤中YAP常常呈高水平表達，被視作是腫瘤發生的一個重要調控因子。

　　TEADs是細胞核內與YAP結合最主要的轉錄因子,YAP與TEAD結合后,依賴TEAD中DNA結合功能域,啟動下游基因轉錄。 在哺乳動物基因組中包含有4種高度同源的TEADs。以往的研究證實，TEADs也在人類癌癥中發揮了重要的作用。

　　近期的研究確定了VGLL是一組新的TEAD互作伴侶蛋白，參與了腫瘤形成。在哺乳動物中有4種VGLL蛋白，分別命名為VGLL1-4。不同于 VGLL家族其他成員，VGLL4包含一個額外的TDU結構域，被認為具有不同的功能。例如，VGLL4可通過負調控凋亡蛋白抑制子(IAPs)來促進凋亡。然而，對于VGLL4在癌癥中的作用還不是很清楚。

　　在這篇新文章中，研究人員確定VGLL4通過負調控YAP-TEAD復合物形成，在肺癌形成中發揮了腫瘤抑制作用。研究數據表明，在小鼠和人類肺癌樣本中VGLL4常常呈低水平表達。異位表達VGLL4可顯著抑制體外肺癌細胞的生長。此外，他們在小鼠模型中證實VGLL4可顯著抑制肺癌進程。進一步，他們發現VGLL4抑制了YAP-TEAD轉錄因子復合物的活性。研究數據表明，VGLL4直接與YAP競爭結合TEADS，通過兩個TDU結構域發揮了生長抑制功能。

　　鑒于YAP在多種人類癌癥中起癌基因作用，并在干細胞內環境穩定和組織再生中發揮重要功能，操控YAP、TEADS和VGLL4之間的相互作用，有可能為人類癌癥治療和再生醫學提供了一個新入口。