CN鍵活化研究取得系列進展

鈀催化的聯烯雙官能化反應

　　1,3-二胺是具有生理活性的天然產物和藥物的重要結構單元，但相對于1,2-二胺類化合物，1,3-二胺的合成較難。因此，1,3-二胺的高效合成一直是有機合成領域中具有挑戰的課題之一。

　　中國科學院蘭州化學物理研究所羰基合成與選擇氧化國家重點實驗室黃漢民帶領的研究小組在1,3-二胺的合成方面取得新進展。他們利用先前發展的胺縮醛對Pd(0)氧化加成生成“Pd-CH2NR2”親核試劑的基元反應，通過“Pd-CH2NR2”對聯烯的遷移插入形成烯丙基鈀，再與胺縮醛發生烯丙基胺化反應，以100%的原子經濟性實現了聯烯的雙官能化反應，一步合成了具有重要生理活性的藥物中間體1,3-二胺。該研究成果發表在最近的《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, DOI： 10.1002/anie.201403774）上。

　　過渡金屬催化的有機合成反應由基元反應構成，整個催化過程所涉及的金屬親核試劑的產生、轉化和淬滅等都是通過基元反應來實現。其中通過基元反應形成金屬親核試劑是反應得以發生的關鍵，而一個新的基元反應的建立往往能夠促使新的化學反應的誕生。

　　該研究小組一直致力于通過C-N鍵活化形成金屬-碳、金屬-氮親核試劑的基元反應研究，并取得了一系列研究成果。胺縮醛是一類結構獨特且容易大規模制得的分子，在適當的條件下通過選擇性的C-N鍵活化，既可以得到金屬-碳親核反應物種，也可以得到金屬-氮親核試劑。基于這一認識，2013年該研究小組首次報道了利用銅活化胺縮醛的C-N鍵形成“Cu-N”親核試劑，建立了利用小分子醛與金屬銅共同催化反應體系，實現了室溫條件下、1個大氣壓的氧氣為唯一氧化劑的苯并噁唑C-H氧化胺基化反應。相關研究成果以封面形式發表在《高等合成與催化》(Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 1315-1322)上。同樣，他們利用銅作為催化劑活化胺縮醛的C-N鍵活形成相應的“Cu-N”親核試劑，實現了溫和條件下（50oC，空氣為氧化劑）苯硼酸的氧化胺基化反應。相關研究成果發表在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett., 2013, 54, 2713-2716)上。

　　在以上工作基礎之上，通過進一步的理性設計，該研究小組采用親電性更強的鈀作為催化劑，通過胺縮醛對Pd(0)的氧化加成活化C-N鍵，建立了制備特殊三元環“Pd-CH2NR2”親核試劑的基元反應，在對“Pd-CH2NR2”親核試劑結構和性質的詳細研究基礎上，設計、實現了兩類新型的催化反應：（1）利用Pd活化胺縮醛的C-N鍵，實現了烯烴與胺縮醛的Heck反應，一步合成烯丙胺類化合物（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 20613-20616）。利用該方法可以一步合成治療暈船癥和治療心血管疾病藥物桂利嗪。（2）利用上述新型基元反應，通過進一步的理性分析和實驗驗證，成功建立了烯基醚的雙官能化反應，合成了一系列β-胺基縮醛。β-胺基縮醛可以通過進一步的轉化合成β-胺基醇和β-胺基酸（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 18327-18330）。這些反應過程和機理均通過X-ray單晶衍射、原位核磁、原位反應紅外等表征手段得以驗證和確認。

　　以上工作得到了國家自然科學基金委員會和蘭州化物所“一三五”規劃重點培育方向項目的長期支持。