想“長生不老”？聽聽科學家怎么說

　　人為什么會衰老？

　　在最近發表在《細胞》上的一篇綜述文章中,對近年來延緩衰老的研究進展進行了總結 ，文中介紹了一些得到實驗驗證的、能有效延緩衰老的方法。

　　科學家們們的工作通常以“為什么“作為開始。那么，讀者有沒有想過我們為什么要延緩衰老呢？難道科學家也想”長生不老“嗎？好奇心是研究的一大動力，延緩衰老的研究絕不是僅僅為了個人的長壽，而是有助于整個社會的發展。

　　衰老一直是引發哮喘，中風和心血管疾病等各種致命疾病的最大誘因。而根據世界衛生組織的預測，受衰老相關疾病影響的人口將在20年內增長一倍。到那時，社會將會為這些疾病產生的醫療費用背上巨大的經濟負擔。抗擊衰老從而預防相關疾病發生，這才是衰老相關研究的社會價值。

　　研究價值明確了，那第二個問題也就來了，“長生不老“可行嗎？

　　在回答這個問題之前，還得了解到我們為什么會衰老死亡。部分科學家認為，個體的衰老和死亡能增加整個種群的進化優勢。他們認為衰老很有可能是一種利他性的內在程序。

　　假設有這樣兩個種群，一個內部存在一些個體能在惡劣條件下（如饑餓）程序性死亡，另一個則全是自私的個體只想著自己的長壽。當自然環境變化導致危機來臨時（如食物不足），在前一個群體中個體的犧牲使其他個體有可能得到充足的能量，而在后者中所有的個體為了避免衰老都需要大量的能量（細胞的修復損傷功能需要大量能量），結果只能是每個個體都得不到足夠的能量。在自然選擇的壓力下，前一個種群將更容易生存下來，而后者將被淘汰。

　　回到可行性的問題，正是衰老死亡的這種程序性，讓科學家意識到衰老是有可能被操縱的。也就是說，“長生不老”在理論上是可行的。

　　既然有可能，為什么不試試呢？科學家們為了找到延年益壽的方法已經展開了多方面的研究。不過因為這類研究通常時間跨度大，可重復性低，有些研究的結論甚至互相矛盾。最近，來自美國國立衛生院（NIH）的Rafael de Cabo與來自瑞士和澳大利亞的其他多名研究者就嘗試對延緩衰老的研究進展做一個小結，試圖確定那些“可靠”的延年益壽的方法。

　　如何避免衰老？

　　為了得到可靠的結論，作者在篩選相關研究時設定了三個標準，1）只關注能延長壽命的因素（而不是那些減少壽命的），2）在三種或以上的生物上測試過，3）被三個或以上的實驗室獨立驗證過。Rafael de Cabo等人發現能滿足這三個標準的延緩衰老的方法其實并不多，包括熱量限制，禁食，以及一些小分子物質，如亞精胺（人體內的一種多胺物質），二甲雙胍（一種降血糖藥物），白藜蘆醇（葡萄的一種天然活性成分，具有抗氧化能力）和雷帕霉素（一種免疫抑制劑）。作者接著對這些延緩衰老的方法做了詳細介紹，并探討了延緩衰老內在的分子機制。下面我們就來仔細了解下這些延緩衰老的方法。

　　1）熱量限制

　　熱量限制指的是在保證營養充足的情況下減少每天的熱量（卡路里）攝入，熱量控制與節食不同，節食是通過控制飲食來調控體重。有實驗表明，小鼠每天減少30%左右的熱量攝入長壽效果最佳。由于相關科學實驗難以在人體上展開，科學家對人類熱量控制的量進行了推算認為，對人類而言減少15%左右的熱量可能更為理想。

　　但是熱量限制與長壽的相關性在酵母菌，蠕蟲，果蠅，小鼠，犬，靈長類（猴子）上都得到了實驗驗證。而在人類身上，對二者相關性最好的支持來自日本沖繩縣的一個長壽人群。沖繩人壽命顯著高于日本其他地方，而沖繩人相比于日本的其他地方最大的不同在于，他們吃很少的食物，同時保持鍛煉身體。而當沖繩人移民到巴西，開始西方式的飲食和作息后，不僅體重明顯增加，他們的壽命預期居然降低了整整17年。

　　不過需要注意的是嚴重的熱量限制（30%）會導致體重過輕并造成其他副作用。還有研究表明長期的熱量限制有幾率引發生育能力下降，性欲下降，月經不調，骨質疏松，傷口難以愈合等問題。體型偏瘦的人則特別需要注意，即便是適度的熱量限制，都有可能對身體造成損傷。

　　2）禁食

　　考慮到長期的熱量限制可能帶來的副作用，那么有沒有一種既利用熱量限制而又能減少健康風險的方法呢？

　　禁食——這個在佛教，道教，基督教，印度教，猶太教，伊斯蘭教都有使用的宗教儀式（齋戒）——就提供了這樣一種可能性。禁食通常指的是在12小時至3周內完全不、或者只攝入少量食物，之后恢復正常飲食頻率和熱量攝入（區別于熱量限制，熱量限制并不改變飲食頻率）。根據實施方式的不同，禁食又可以再細分為隔天禁食（每隔一天禁食一天），間歇性禁食（每周禁食一到兩天）和周期性禁食（每三周或更長禁食三天）。

　　和熱量限制相比，禁食更加便于實施和統計，禁食的長壽效應在也人體上得到過驗證。研究者發現，一部分西班牙居民，在家庭護理中使用隔天禁食療法后，比其他居民壽命更長，因衰老相關疾病所導致的死亡率也更低。

　　另一個有趣的現象是，在第二次世界大戰期間，經歷過食物短缺的成年人壽命反而更長。不過考慮到戰爭期間人們在心理和生理上受到的諸多影響，很難下結論說這是由禁食產生的長壽效應。

　　禁食的長壽效應在小鼠實驗中得到了證實，被實施隔天禁食的小鼠壽命居然比正常小鼠高80%之多。

　　適當禁食不僅能延長壽命，還有可能提升健康品質。首先，禁食是一種最有效的降低血壓的方法，但需要注意的是，通過禁食降低血壓的方法，需要在醫生的指導下進行。對患有哮喘的肥胖病人的跟蹤研究則發現，進行2到4周的隔天禁食能有效緩解哮喘癥狀。多項動物實驗表明，禁食能降低很多衰老疾病的發病風險，包括神經退化，癌癥和心血管疾病等。對小鼠的實驗發現，禁食有助于提高部分癌癥的化療療效。研究者指出，這很有可能是因為癌細胞需要更多的能量來完成增殖，在能量不足時，比正常細胞更容易死亡。

　　需要特別指出的是，禁食并不適合所有的人。兒童時期的食物不足很容易導致營養不良，進而引發更多的身體損傷。而體重較輕的人群、I型糖尿病、高血壓患者，如果不當禁食會造成嚴重的健康損害甚至死亡，所以這類人群如果想要禁食的話，必須在醫生的監護下實施。

　　3）抗衰老藥物

　　上面介紹的方法都是“做減法”，那有沒有像古代人想象的靈丹妙藥那樣“做加法”的方法呢？

　　古代人的這個愿望其實也是現代醫生們的愿望，經驗告訴他們：盡管過度肥胖的人都知道減肥就能大大降低患代謝疾病的風險，并且能延長自己的壽命，但是真的有毅力減肥成功的卻是少數。

　　2005年一項針對美國肥胖個體的研究就發現，一年內能減掉10%體重的肥胖癥患者，僅占總患者數的兩成。鑒于此，很多科學家都在研究可以產生類似熱量限制或禁食效果的藥物。幸運的是，還真有這么幾種有效果的藥物。下面我們就來看看這些潛在的“靈丹妙藥”。

　　白藜蘆醇（Resveratrol）是發現于葡萄和紅酒中的一種天然多酚。早年間，人們發現了一個被稱作”法國悖論“的奇怪現象，法國制造紅酒的工人們經常大魚大肉攝入很多脂肪，但他們卻很少患心血管疾病。研究者發現，這很可能是紅酒中的白藜蘆醇的功效。實驗顯示，當猴子攝入高糖高脂的食物時，攝入少量白藜蘆醇有助于維持胰腺內穩態，提升血管功能。小鼠在攝入高脂肪食物時攝入白藜蘆醇則能延長壽命，不過白藜蘆醇攝入并沒有延長正常飲食小鼠的壽命。但是白藜蘆醇的長壽效應在果蠅、蠕蟲和酵母菌等其他真核生物上被觀察到。白藜蘆醇對正常飲食人群的長壽效應還有待驗證。

　　雷帕霉素（Rapamycin）是發現于復活節島的一種土壤微生物分泌的天然產物，復活節島又名雷帕努伊島（Rapa Nui），這種物質就被命名為雷帕霉素。在其延緩衰老的效果被發現之前，雷帕霉素在臨床中就作為免疫抑制劑，用于治療器官移植等引起的排斥反應。雷帕霉素的長壽效應也在多種真核生物上得到實驗驗證，包括酵母菌、果蠅、蠕蟲和小鼠。不過考慮到雷帕霉素對人體免疫反應的抑制能力，這種藥物并不太適合人體用作延緩衰老的藥物。事實上，已經有不少報告指出，長期服用雷帕霉素會產生貧血、肺炎等嚴重的副作用。

　　亞精胺（Spermidine）是一種能引發細胞自噬的多胺類物質。自噬是細胞維持穩態的一種方式，衰老細胞的蛋白質可以通過自噬途徑降解被重新利用。普通人體內的亞精胺含量通常隨年齡的增長而減少，不過百歲老人卻是例外，這一發現暗示了亞精胺與長壽的潛在聯系。小鼠實驗顯示，短期攝入亞精胺會激發多個器官內的細胞自噬，長期攝入亞精胺則能延長小鼠的壽命。類似的長壽效應也在其他多種真核生物上被觀察到。除此以外，亞精胺還有緩解神經系統疾病的功效。患有肌萎縮性脊髓側索硬化癥的小鼠在服用亞精胺后，神經退化和運動功能障礙都有所緩解。這些神經系統疾病也與細胞自噬息息相關。

　　二甲雙胍（Metformin）最初提取自植物山羊豆（French lilac），是一種被廣泛用于治療II型糖尿病的藥物。二甲雙胍能夠間接的激活細胞內調控能量代謝的一個關鍵蛋白AMPK，從而改善由II型糖尿病引起的代謝失衡。有趣的是，AMPK在熱量限制條件下也會被激活。近期的研究也發現，二甲雙胍和熱量限制引起的細胞代謝改變十分相似。二甲雙胍還能抑制慢性炎癥并減少氧化應激，而這兩個變化正是健康長壽的重要因素。不過能證實二甲雙胍的長壽效應的動物實驗還相對匱乏。最近有研究表明，有較高風險患乳腺癌的小鼠在攝入二甲雙胍后壽命有所延長。

　　讓我們期待“永生”的未來吧！

　　如前文所說，正是細胞衰老死亡的程序性，給了科學家們提供了操縱細胞衰老的機會。而如今現代醫學和生命科學的發展，也讓我們能夠深入到細胞內的分子水平一探究竟。細胞內的一切生理過程，都是由各種分子和蛋白來調控的，衰老也不例外，上面介紹的各種長壽方法都是通過影響細胞內某些分子和蛋白來實現的。

　　熱量限制和禁食都能減少生長激素、胰島素、類胰島素生長因子（IGF1）等生長因子的分泌，而這些生長因子正是加速衰老的重要因素。有研究表明，具體調節機制可能是通過營養信號傳導通路（如mTOR/S6K）完成的。細胞利用這些營養信號傳導通路感知細胞內的氨基酸、能量、氧含量的變化，從而做出反應調節自身的生長與繁殖。

　　白藜蘆醇、雷帕霉素和亞精胺，都是通過引發細胞自噬從而延長個體壽命的。亞精胺能直接激活細胞自噬。雷帕霉素通過抑制mTOR信號通路來激活細胞自噬。白藜蘆醇則是通過激活SIRT蛋白（一種長壽家族蛋白）來激活細胞自噬。如前文所說，自噬可以清理那些衰老的細胞，同時高效的加以利用，從而維持其他健康細胞的穩態。

　　二甲雙胍主要是通過激活AMPK蛋白來達到與熱量限制類似的效果。二甲雙胍還能抑制線粒體內的能力代謝，激活抗氧化基因的表達，從而保護細胞免于氧化損傷。有理論認為氧化損傷是衰老的真正原因，不過還未成定論。

　　在文章的結語中，作者指出雖然這些方法有很有希望用于以后延緩衰老的臨床應用，但是大部分仍然缺乏足夠的人體試驗以及長期的風險評估。對此，還是需要大量的科學研究來驗證這些方法的安全性。