安進聯手默沙東，合作開發癌癥免疫雞尾酒

發布時間：2014-12-11 10:56 原文鏈接：安進聯手默沙東，合作開發癌癥免疫雞尾酒

　　安進（Amgen）與默沙東（Merck & Co）達成合作，計劃啟動一項I期臨床試驗，評估安進癌癥疫苗T-vec（talimogene laherparepvec）與默沙東PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）聯合治療轉移性黑色素瘤。目前該I期試驗已招募到首例患者，雙方計劃招募約110例患者，在美國、澳大利亞、歐洲35個臨床試驗基地評估T-vec/Keytruda抗癌免疫雞尾酒療法。

　　癌癥疫苗單用療效不佳，雞尾酒是未來方向

　　早前，癌癥疫苗概念一經提出，便獲得業界廣泛關注，這種新穎療法旨在利用腫瘤抗原激活人體免疫系統攻擊癌細胞，從而改變疾病病程。然而事實證明并非如此，癌細胞能夠避機體免疫偵察，這就意味著，如果癌癥疫苗在很大程度上錯過了靶標，單靠發動更強的免疫沖擊是不夠的。默克(Merck KGaA)的癌癥疫苗Stimuvax和葛蘭素史克(GSK)的癌癥疫苗MEGA-A3都在大型III期臨床慘遭失敗，就是2個非常好的例子。今年4月，安進溶瘤免疫療法T-vec在黑色素瘤關鍵III期臨床中盡管縮小了腫瘤體積也觸發了系統性免疫反應，但卻未能顯著改善總生存期(OS)，也是一個很好的例證。

　　這些確鑿的證據表明，癌癥疫苗作為一種單藥療法并不能很好地發揮作用，而癌癥疫苗聯合免疫檢查點抑制劑的抗癌免疫雞尾酒，可能是未來的發展方向。

　　T-vec/Keytruda雞尾酒的理論基礎

　　T-vec是一種溶瘤免疫療法，旨在促進腫瘤抗原的釋放和呈遞以引發抗腫瘤免疫反應；Keytruda則是一種PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑，能夠釋放PD-1通路介導的抗腫瘤免疫反應，2者可能具有互補的作用。而抗原的釋放和呈遞是發動系統性（全身性）抗癌免疫反應的基石，T-vec和Keytruda具有互補性，將2者組成T-vec/Keytruda免疫雞尾酒具有強有力的理論基礎。

　　PD-1/PD-L1免疫療法實質改善生存

　　PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期（OS）。該領域的佼佼者——默沙東、百時美施貴寶、阿斯利康、羅氏均在火速推進各自的臨床項目，調查單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發掘該類藥物的最大臨床潛力。

　　此次競賽中，百時美和默沙東稍微領先。百時美的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）于今年7月獲日本批準，是全球批準的首個PD-1抑制劑；而默沙東的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）于今年9月初獲FDA批準，是美國批準的首個PD-1抑制劑；這2種藥物獲批的首個適應癥均為黑色素瘤。阿斯利康和羅氏的PD-L1抑制劑也已處于III期臨床。

　　關于T-vec：

　　Talimogene laherparepvec(T-Vec)是一種實驗性溶瘤免疫療法（oncolytic immunotherapy），是一種基因工程化的病毒，能夠表達GM-CFS。T-Vec直接注射入腫瘤，并能夠在腫瘤細胞中復制直至細胞膜破裂及死亡（即細胞裂解），同時能夠在腫瘤組織局部釋放GM-CSF，這是一種白細胞生長因子，能夠激活系統性免疫反應。T-Vec通過2種重要且互補的方式發揮作用：引發腫瘤組織溶解，同時激發一種全身性的抗腫瘤免疫反應。

　　關于Keytruda：

　　Keytruda（pembrolizumab）是一種人源化抗程序性死亡因子(PD-1)單克隆抗體，PD-1蛋白是一種腫瘤應答元件，能夠使腫瘤逃避免疫系統的攻擊。Keytruda于2014年9月獲FDA批準，用于黑色素瘤的治療。目前，默沙東正在大型臨床項目中評估Keytruda用于廣泛類型腫瘤的治療潛力。

　　關于PD-1/PD-L1免疫檢查點：

　　PD-1/PD-L1作為免疫球蛋白超家族協同刺激分子的重要成員，參與自身免疫、移植免疫以及腫瘤免疫等機體免疫調節過程。PD-1是一種主要表達于活化T細胞上的抑制性受體，與其配體PD-L1結合，可顯著抑制T細胞的活化和增殖，并調節細胞因子的表達和分泌。PD-L1則廣泛表達于多種免疫細胞、上皮細胞以及腫瘤細胞上。目前諸多研究表明，多種人類腫瘤大量表達的PD-L1分子與患者臨床病理特征及預后緊密相關，成為腫瘤檢出和預后判斷的新的生物學指標。腫瘤細胞通過高表達PD-L1分子，與T細胞上的受體PD-1結合，傳遞負調控信號，導致腫瘤抗原特異性T細胞的誘導凋亡和免疫無能，使腫瘤細胞逃避機體的免疫監控和殺傷。

　　鑒于PD-1/PD-L1信號轉導機制在腫瘤免疫應答中的重要作用，嘗試將阻斷該信號通路應用于腫瘤免疫治療，對進-步拓展腫瘤治療的思路和方法具有重要價值。