南海海洋所吲哚倍半萜生物合成研究取得新進展

　　海洋來源的放線菌一直是新穎的具有藥用價值的次級代謝產物重要來源，目前已經有很多海洋放線菌來源獨特生物活性天然產物的報道。吲哚倍半萜是很有特色的生物堿類次級代謝產物，已報道的吲哚倍半萜生物堿類化合物主要來源于植物和真菌，直到最近兩年，才有一些來源于放線菌的吲哚倍半萜類化合物被發現。最近，依托于中科院南海海洋研究所的中科院海洋生物資源可持續利用重點實驗室（LMB）張長生研究員帶領的團隊，在海洋放線菌來源的吲哚倍半萜類化合物的發現及其生物合成方面取得一些階段性進展。

　　研究人員從中國南海880米深的海洋沉積物中分離到的鏈霉菌Streptomyces sp. SCSIO 02999的發酵液中，獲得了吲哚倍半萜類化合物xiamycin A（XMA，1），以及4個新的結構類似物oxiamycin（OXM，2），dixiamycin A（DXM A，3）和dixiamycin B（DXM B，4），和chloroxiamycin（5）。OXM（2）含有一個罕見的七元氧環（2,3,4,5-四氫噁庚英環）；DXM A（3）和B（4）則是從自然界中首次發現的N-N偶聯的位阻異構二聚體，它們由兩個吲哚倍半萜結構單體（XMA）通過兩個sp3雜化的N原子之間的立體異構軸相連形成，其中二聚體的抗菌活性優于單體（Zhang et al，Eur. J. Org. Chem. 2012，doi: 10.1002/ejoc.201200599）。研究人員緊接著通過基因組掃描的方法確定了XMA/OXM的生物合成基因簇。該基因簇包含了18個可能與XMA/OXM生物合成相關的基因。研究人員通過基因敲除的方法對其中的13個基因進行了突變，其中敲除芳香環羥化酶xiaK基因獲得的突變株發酵能積累化合物indosespene（6），以及少量的XMA（1），但大多數生物合成基因的突變株不再產生XMA/OXM或者其代謝中間體。通過體內喂養實驗，研究人員初步證實了indosespene（6）是XMA和OXM的生物合成中間體，并且可能是吲哚氧化酶XiaI的直接底物。在隨后的體外生化實驗中，重組表達的XiaI能催化indosespene（6）反應生產prexiamycin（7），后者能自發氧化生成XMA（1），從而揭示了吲哚倍半萜生物合成途徑中的一種新穎的氧化環化機制（Li et al，J. Am. Chem. Soc. 2012，134，8996-9005）。

　　博士后李慧賢、博士生張慶波是這些工作的主要完成者。該研究獲得了科技部（973項目、863重點課題）、國家自然科學基金委和中國科學院的基金資助。

吲哚倍半萜生物合成研究取得進展