上海巴斯德所等發現惡性瘧原蟲實現免疫逃逸的分子機制

　　7月3日，《自然》在線發表了中科院上海巴斯德研究所江陸斌研究組的最新研究成果，首次發現了惡性瘧原蟲在人體內實現免疫逃逸的表觀遺傳分子機制，并為研制新型瘧疾疫苗提供了實驗基礎。針對該研究結果，《自然》于7月3日專設“瘧疾論壇”板塊進行了討論。來自美國Stowers醫學研究所的 Jerry Workman博士與來自瑞典卡羅琳學院的Mats Wahlgren博士指出：“該研究結果對人們更好地理解真核生物基因調控以及瘧疾疫苗的研發所具有的科學意義”。

　　瘧疾是一種主要的熱帶寄生蟲病。由惡性瘧原蟲引發的惡性瘧疾每年在全世界范圍內造成至少100萬人死亡、3-5億人感病，是最嚴重的一種寄生蟲病。由于當前并無有效的瘧疾疫苗，新型瘧疾疫苗的研發已成為世界醫學健康領域的當務之急。

　　惡性瘧原蟲的基因組編碼一個由60個基因組成的var基因家族。該基因家族的蛋白翻譯產物PfEMP1在惡性瘧原蟲感染紅細胞后可被運輸至紅細胞膜表面，是一種主要的寄生蟲致病蛋白。人體針對PfEMP1蛋白產生的抗體可有效地抑制表達這種PfEMP1的惡性瘧原蟲在紅細胞內的寄生。但由于單個惡性瘧原蟲在紅細胞感染期內只能同時轉錄一個var基因，因此惡性瘧原蟲可利用var基因家族的這種相互排斥性表達機制成功地逃避人體針對PfEMP1產生的抗體反應。目前，關于var基因的這一轉錄調控機制尚不清楚。

　　通過實驗研究，江陸斌研究組成功地找到了控制var基因沉默的關鍵因子PfSETvs。PfSETvs作為果蠅ASH1的同源蛋白，是一種組蛋白賴氨酸甲基化酶。研究人員證明，PfSETvs可在var基因的啟動子區域產生一類特異性的組蛋白修飾H3K36me3，進而抑制var基因家族的轉錄。

　　這項研究首次證明了真核生物中組蛋白修飾H3K36me3對基因沉默的介導作用;研究中通過敲除PfSETvs基因產生的可表達全部PfEMP1蛋白的轉基因惡性瘧原蟲株也為研制新型瘧疾疫苗提供了實驗基礎。

　　該研究由江陸斌研究組聯合美國國立衛生研究院、法國巴斯德所、同濟大學、復旦大學及丹麥哥本哈根大學等多家研究單位共同完成，獲得了國家自然科學基金(81271863)、中國科學院重點部署項目(KSZD-EW-Z-003-1-2)、美國國立衛生研究院內部研究基金及歐洲研究委員會專項基金 PlasmoEscape(250320)的資助。

圖a、b，基因敲除PfSETvs基因可激活惡性瘧原蟲表面抗原var基因家族所有沉默基因的轉錄(a)及其在被感染紅細胞表面的共表達(b);圖c，PfSETvs及其介導的H3K36me3調控var基因家族轉錄沉默的分子機制模型。