上海肺科醫院周彩存主任談腫瘤免疫聯合治療安全性問題

　　編者按：

　　《“十三五”國家戰略性新興產業發展規劃》中將發展腫瘤免疫治療技術作為戰略性產業。然而腫瘤免疫聯合治療在臨床轉化和實踐中仍然存在很多問題，為此，圍繞采用免疫檢查點抑制劑的臨床治療和腫瘤免疫聯合治療的安全性問題，生物谷專訪了同濟大學醫學院腫瘤研究所所長，上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授。

　　生物谷：非常感謝您參加生物谷主辦的2017腫瘤免疫+研討會。我們知道PD-1 抗體在治療非小細胞肺癌方面取得突出進展， 已經被2017版NCCN推薦為一線治療。 請您談一下國內目前肺癌采用免疫檢查點抑制劑的臨床治療情況。

　　回答：目前免疫檢查點抑制劑在國內仍處于臨床研究階段，幾個國際公司如BMS，羅氏，阿斯列康和默沙東等PD-1或PD-L1抑制劑完成或正在進行二線治療的III期臨床研究；部分公司產品正在進行一線治療的探索之中。

　　多數國內公司的產品正在Ｉ期臨床試驗中，只有1-2個產品進入II或III期臨床研究中。所以多數醫生對免疫檢查點抑制點臨床經驗不足。

　　生物谷：肺癌病人采用PD-1 抗體治療， 即便是經過基因檢測PD-L1表達超過50%， 但是臨床響應率只有20%左右， 也就是說只有部分病人受益。 請問您怎么看這個問題？

　　回答：肺癌檢查點抑制劑的療效預測分子標志物目前尚未確定。一些研究探索了PD-L1表達水平，突變負荷，TILs等與免疫檢查點抑制劑療效之間的關系，發現這些因子均與療效相關。PD-L1高表達患者使用這些制劑緩解率高，OS長等，但是PD-L1不表達患者中，也有部分從中獲得疾病緩解，總體生存的改善。Keynote 026研究比較了PD-1抑制劑Keytruda和標準含鉑雙藥方案化療一線治療PD-L1 TPS≥50%的晚期NSLCLC患者的療效與安全性，發現Keytruda 療效顯著優于標準化療，緩解率高達到45%，PFS長達10.3個月，安全性也好；并且該研究還發現Keytruda組總體生存也有改善趨勢。為此，對于PD-L1高表達的晚期NSCLC患者，若不存在EGFR突變或ALK融合基因時，Keytruda應成為標準一線治療方案。

　　生物谷：在肺癌免疫治療的伴隨診斷方面， EGFR/ALK/ROS1的檢測是非常必要的， 特別是對腫瘤病人的用藥監測方面，目前已有ROS1靶向藥物伴隨診斷試劑獲批。 請問臨床上主要采用哪些方法對這些基因進行診斷？

　　回答：ROS1是新發現的驅動基因，在晚期NSCLC發生率很低，只有1-2%左右。前瞻性II期臨床研究示克唑替尼是其標準一線治療方案，緩解率在60%左右，PFS可達到9個月以上；更重要的是該藥的安全性也明顯優于化療。因此像EGFR、ALK等一樣，臨床上應常規檢測ROS1融合基因。通常我們采用FISH，IHC及RT-PCR等方法來檢測該基因，每種檢測方法各有優缺點.IHC易于普及，但是敏感性較低；FISH價格貴，技術要求高，不易普及，但可以檢測已知與未知的ROS1融合基因；RT-PCR易于普及，檢測費時短，尤其適用于新鮮的微小樣本檢測。

　　生物谷：腫瘤免疫聯合治療是未來腫瘤治療的趨勢， 比如分子靶向治療聯合免疫檢查點抑制劑， 但是安全性也是必須考慮的， 請問您怎么看腫瘤免疫聯合治療的安全性問題。

　　回答：腫瘤免疫治療在實體瘤，尤其是晚期NSCLC治療中正在發揮了重要作用，已成為晚期患者的二線治療的金標準；成為PD-L1高表達患者的新標準。但是療效仍然不甚理想，離治愈肺癌相距甚遠。聯合其它療效是改進療效的措施之一，現在資料免疫檢查點抑制劑聯合化療，抗血管生成制劑，和其它免疫制劑顯示了念人鼓舞的療效，正在進一步探索之中。但是免疫治療聯合分子靶向治療如AZD 9291，易瑞沙，并沒有觀察到療效的改善，反而不良反應明顯增加，尤其是間質性肺炎，為此，我們不推薦免疫治療與靶向藥物的聯合。

　　周彩存，主任醫師，醫學博士，博士生導師。

　　現任同濟大學醫學院腫瘤研究所所長，腫瘤學系主任，上海市肺科醫院腫瘤科主任，肺癌免疫研究室主任，臨床藥理機構主任。《腫瘤》、《國際呼吸雜志》、《中德臨床腫瘤學》、《中國肺癌雜志》、《中國癌癥雜志》、《癌癥》等雜志編委。1987-1998：安徽省蚌埠醫學院附屬醫院住院醫生、主治醫師、講師、副主任醫師、副教授、科副主任；1990-1991：世川醫學獎學金6期生在日本國立東京病院研修1年1994-1995：世川醫學獎學金第3期特別研究者在日本國立東京病院研究院1年，2001-現在：上海市肺科醫院腫瘤科主任醫師、科主任，2002-現在：上海市肺科醫院肺癌免疫研究室主任，2002.5-2002.11：美國MDAnderson癌中心訪問學者（Visiting Scientist），2005.6-現在：同濟大學教授，博士生導師，腫瘤所所長，腫瘤學系主任。承擔國家863課題1項，國家自然科學基金2項，上海抗科委重大攻關項目2項，參加國家十一五攻關課題2項；主要從事肺癌早期診斷、綜合治療、靶向治療和個體化治療，腫瘤的分子顯像，噬菌體疫苗。