LCMS商品化的第二個十年（上）

　　Michael P. Balogh

　　1997年.當我在一篇文章中看到了LCGC International(現LCGC Europe)，我決定不再寫一般的技術文章，而轉向寫行業調查的文章。LCGC的編輯要求了解近十年的出版刊物。尤其在這種迅速變化的商業環境下，質譜技術和液質聯用技術的進展我認為是十分值得去調查的。開始我還沒有意識到作為一個作家，應致力于對產品的發展和形成多提出自己的觀點，五年之后，當我意識到這一點后，我同意開始撰寫“MS-The Practical Art”專欄，該專欄為雙月刊。

　　將近35個雙月刊之后，我恰好看到了一篇文章“1987年-1997年LC-MS商業化的發展：一個成功的十年”(LCGC International, 10 (11) 728–737 [1997])。這使我非常好奇地想知道在隨后的十年里質譜領域有多少技術改進，又有哪些方面是沒有改變的。

　　當然，LC-MS的技術基礎、或它的歷史，都一直保持了這個連字符“-”稱謂，而改變的地方是作為一種分析方法，LC-MS已經在工業領域里應用十分廣泛，多數從業者把該技術當做一個單一的(不是LC+MS)、綜合的分析過程。近年來，參加美國質譜年會(ASMS)人數逐年增加，意味著從事LC和MS交叉部分工作的人越來越多，我們已經不再去體會連字符連接的兩端詞匯的各自意義。我在1997年的文章中嘗試撰寫了質譜作為一個真正的檢測器的演變過程“在這十年里具有重大商業化意義的技術創新事件”。在LC-MS的發展史上，被公認的重大事件包括1983年Blakely 和Vestal推出的質譜熱噴霧技術，這也是LC-MS的第一個技術(1);John Fenn(協同Koichi Tanaka及Kurt Wüthrich)發明的ESI技術(2,3)，可以說是質譜界發展最重要的一步，同時在2002年榮過了諾貝爾化學獎;在接受了商業化概念之后，Bruins，Covey和Henion在1987年提出了具備商業化前景的ESI技術(4)。

　　世界上第一個真正的聯用系統出現在1982年，即惠普公司利用氣相色譜儀將被分析物引入質譜檢測器中(MSD)。當然，氣相色譜限制了質譜檢測器只能檢測那些具有足夠蒸汽壓力的化合物。然而，在HPLC和質譜聯用中就沒有這樣的限制，不過LC-MS有它自己的問題：真空系統和流速的要求，產生了體積龐大、花費巨大、經常不穩定的儀器。

　　1993年，Waters公司推出了一臺臺式液質聯用系統，該系統設計使用粒子束技術(該技術在后來ESI的時代仍展現一定的性能)，但它帶給人們的只是在LC分離中，獲得EI譜。能被廣泛接受的第一臺LC-MS應該是Vestec的熱噴霧裝置，該技術是在HP公司的MSD上改進得來的，這套裝置在1986年的匹茲堡會議上標出了不可思議的十萬美元的價格。當然，熱噴霧技術很快消失了，制造性能強大、價格不貴的LC-MS系統的美夢也破滅了。

　　正如通常的情況一樣，對商業利益的樂觀估計被證明是不必要的。1988年，即在Extrel公司在Pittcon上推出粒子束技術的第二年，惠普公司(現安捷倫科技公司)在原始技術的基礎上，推出了從原來粒子束儀器上衍生的一個新版本。惠普公司產品經理指出，這套液相和質譜的接口技術將使LC-MS具備GC-MS重現性高和便于操作的特點。在那些日子里，業界觀察家預測LC-MS市場銷售額將增加1500萬到2000萬美元，其中熱噴霧儀器占到60 ~ 80%(5)。通常一個產業的爭奪點，由于競爭的原因會避免很多公開的討論。菲尼根(現賽默飛世爾科技公司)在1993年Pittcon會議上簡要指出，對市場規模的預計數幾乎“保證”是不正確的，“很可能是過于保守了”。事實上，1993年市場的總預測值為6.4億美元。在隨后的幾年，可以明顯的看出，雙方的論點都是不正確的。

　　在90年代初期，距銷售預期相差甚遠，主要原因由于整體經濟增長緩慢。(在這段時期高價的分析儀器只集中在迅速發展的制藥工業領域內)。在1996年的一份美國化學學會報告中指出，1991年的銷售額超過4.5億美元，但是又補充說到“在這些領域的增長是很難被預測的。”

　　作為試金石的ASMS

　　在1985至2004年期間，我非常榮幸地參與組織了在ASMS年會(http://www.asms.org/)上舉辦的LC-MS研討會。在此期間，LC-MS的成功改變著美國質譜年會。在質譜研究領域深思熟慮的領袖人物和創新者一旦參與了一個每年都開的年度會議，這個會議也同時成為了一個非專家的教育資源。1987年，有2200名成員出席了會議，到1997年人數增加了一倍。參加LC-MS研討會的人數從幾百人增加到1200人。

　　在2003年到2005年期間，我開始留意到幾乎所有的出席者都能找到與自己相關聯的討論題目(在此之后的幾年里，會議管理員Brent Watson都會完成數據的統計工作)。ASMS會議在步入21世紀后的幾年快速發展，參加人數已近6000人。一旦筑建了LC-MS的興趣巢穴，LC-MS就成為了今日無所不再的工具，而會議這種組織反映了這些興趣。在這些非常大型的會議上，LC-MS已不再是一個特殊興趣的團體關注的深奧的焦點，事實上，這項技術作為主題或參考，出現在每一次討論中。至于LC-MS的興趣群體，已經回歸到一個合理的規模，回到一種更功利一些、更窄的章程里。

從Google搜索到的LC-MS從1980年-2008年的發展概況圖

　　在早些年，關于LC-MS實踐中LC色譜柱和分離的演講很少，液相僅作為進樣裝置出現，把溶解在流動相中的化合物送入質譜;質譜儀本身首當其沖的擔當了分離的重任。在1985年的一份調查報告中指出在受訪的400位化學家中，不到三分之一認為在未來有可能使用到LC-MS(6)。

　　我摘自1993年文獻(7)的一個數字，比較了主要的、在今天很流行的LC-MS接口的分析范圍：四個里面有兩個談到隨著APCI和ESI的發展，粒子束和熱噴霧將會在幾年前消失。另一方面，我在文章中指出新興技術剛剛有所進展：“這些新技術具備更短的商業化歷史，例如離子阱技術(菲尼根最初使其商業化，現賽默飛世爾科技公司)和飛行時間質譜技術(TOF)都會影響質譜技術在未來的發展。”

　　顯然，幾年前文章中出現的字眼是，“這個接口潛在的最大的影響是…被預期在1983年商品化(8)，當測定溶液中的離子時，…蛋白質化學家非常樂意擁抱電噴霧技術，它可讓大分子帶上多電荷……這些大分子的分子量遠遠超過四極桿的工作范圍。”

　　回顧過去的16年，很明顯四極桿始終是質譜應用中的核心技術。該項技術的發展引出了離子阱，隨之而來也出現了一些問題，例如存在空間電荷效應(離子阱中存在大量的離子)和定量分析問題。線性離子阱和離子回旋裝置串聯的Orbitrap技術(Thermo Fisher Scientific)，或者作為串聯質譜的輔助部分((MDS Analytical Technologies Sciex, Toronto, Ontario, Canada)，大大改善了傳統離子阱的問題。

　　一些統計數據

　　近幾年，ASMS會議吸引了6000名參加者提交了將近3000份報告或海報(2009年2730份，2008年2907份)。當然，我們必須記住最近的幾年里，這些內容的權重已經遠離了環境和工業應用，而轉向生命科學(比如搜索2009年的摘要，關鍵詞“peptide”，可以返回1023個結果);但一年一年參加人數的一致性，揭示了技術應用發展的趨勢。例如“離子阱”和“四極桿”非常普遍(500個或更多)。此外，ASMS規定，商品名不能出現，但有些詞匯卻是唯一和不可避免的。比如： “Orbitrap”不僅是一個商標，同時也是新技術商業化的標志。在摘要中出現的“Orbitrap”，從2006年第一次出現在ASMS上的39篇，上升到2009年的429篇。同樣，“Synapt”(Waters公司)把離子淌度作為一維垂直的分離，再加上質譜的分辨率或峰容量，這個詞匯從2007年到現在，引用率有了3倍的增長。

　　ASMS會議自然是一個質譜(MS)的會議，但印象深刻的是，自2006年以來，“UPLC”(Waters公司推出的超高效液相色譜)這個詞匯不是3倍增長，而是142倍。這一點之所以令人印象深刻，因為即使在今天，液相色譜(LC)僅僅被當作質譜的一個“進樣 (inlet)”裝置，相比之下，“HPLC”，長期被當作進樣系統的詞匯，返回了540個結果。

　　Michael P. Balogh—"MS — The Practical Art"編輯，Waters公司質譜技術發展部的首席科學家;羅杰威廉姆斯大學兼職教授;小分子科學協會(CosMos)創始人和現任主席，同時也是LCGC的編輯顧問。

    未完待續...

　　參考文獻

　　(1) C.R. Blakley and M.L. Vestal ML, Anal. Chem. 55(4), 750–754 (1983).

　　(2) M. Yamashita and J.B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 4451–4459 (1984).

　　(3) M. Yamashita and J.B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 4671–4675 (1984)

　　(4) A.P. Bruins, T.R. Covey, and J.D. Henion, Anal. Chem. 59, 2642–2646 (1987).

　　(5) Analytical Instrument Industry Report, (East Grinstead, UK) 5 (7) July 1988.

　　(6) SDI Business Outlook, Strategic Developments, Inc. (Los Angeles, California) 4(13) October 1995.

　　(7) C.R. Creaser and J.W. Stygall, Analyst 118, 1467–1480 (1993).

　　(8) J.V. Iribarne, P.J. Dziedzic, and B.A. Thomson, Int. J. Mass Spec. Ion Phys. 50, 331 (1983).

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