糖尿病黃斑水腫(DME)新藥

　　諾華（Novartis）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）均已受理新一代眼科藥物Beovu（brolucizumab，6mg）治療糖尿病性黃斑水腫（DME）的申請。預計2022年年中，Beovu治療DME將在美國和歐盟收獲監管決定。

　　如果獲得批準，DME將成為Beovu在2019年10月（美國）和2020年2月（歐盟）獲批治療濕性年齡相關性黃斑變性（wet-AMD）之后的第二個適應癥。在發達國家，DME是成人致盲的首要原因，影響12%的1型糖尿病患者和28%的2型糖尿病患者。與糖尿病相關的持續高血糖水平會損害眼部小血管，導致滲漏液體。DME未滿足的醫療需求包括改善視網膜液以及解決頻繁注射的負擔。

　　Beovu治療DME的申請，基于評估Beovu（brolucizumab，6mg）與Eylea（aflibercept，阿柏西普，2mg）治療DME的2項隨機、雙盲、雙模擬3期臨床試驗（KESTREL，KITE）的一年數據。這2項試驗均達到了主要終點：Beovu治療組患者最佳矯正視力（BCVA）從基線的變化非劣效于Eylea治療組。2項試驗中，在加載期（loading phase）后，Beovu 6mg組有超過一半的患者保持12周給藥間隔直至一年。與使用Eylea治療的眼睛相比，使用Beovu治療的眼睛在第32周和第52周出現視網膜內液和/或視網膜下液（IRF/SRF）的數量更少。

　　KESTREL和KITE是評估一種抗VEGF藥物在加載期進行6周給藥間隔的首批關鍵臨床試驗，數據表明，Beovu可能從開始治療就能提供較少的注射次數。

　　安全性方面，總的來說，Beovu在2項試驗中表現出良好的受益風險狀況。最常見的眼部和非眼部不良事件(≥5%）為結膜出血、鼻咽炎、高血壓。KESTREL試驗中，眼內炎癥（IOI）發生率，Beovu 3mg組為4.7%（包括1.6%視網膜血管炎），Beovu 6mg組為3.7%（包括0.5%視網膜血管炎）、Eylea 2mg組為0.5%。KITE試驗中，IOI發生率在Beovu 6mg組與Eylea 2mg組相當（1.7%），沒有報告視網膜血管炎。視網膜血管阻塞在KESTREL試驗（Beovu 3mg組為1.1%，Beovu 6mg組為0.5%）和KITE試驗（Beovu組0.6%，Eylea組0.6%）中均有報告。這些事件中大多數是可管理的，在進行治療或不治療的情況下，均可解決。

　　DME是糖尿病患者致盲的主要原因，影響全球2100萬人，其中1型糖尿病患者占12%，2型糖尿病患者占28%。與糖尿病相關的持續高血糖水平會損害眼睛的小血管，導致它們漏液。黃斑部積液（稱為水腫）會導致視力下降。黃斑是視網膜上負責清晰的中央視覺區域。DME的早期癥狀包括中心視覺模糊或波浪狀和色覺扭曲，但疾病在早期階段也可能呈現無癥狀的進展。

　　Beovu是一種新一代抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物，于2019年10月在美國、2020年2月在歐盟被批準，用于治療濕性年齡相關性黃斑變性（wet-AMD）。截至目前，Beovu已在全球40多個國家批準上市。2020年6月，Beovu美國標簽更新，納入了有關視網膜血管炎（RV）和視網膜血管阻塞（RO）的額外安全信息。

　　濕性年齡相關性黃斑變性（wet-AMD，nAMD）是導致失明的主要原因，影響著全球2000多萬人，頻繁眼內注射是wet-AMD患者放棄治療的常見原因。值得一提的是，Beovu是第一個療效媲美Eylea（阿柏西普）、同時在符合資格的wet-AMD患者中在3個月加載期（loading phase）后給予3個月給藥間隔維持治療不影響療效的抗VEGF藥物，可通過減少頻繁注射提高患者的治療依從性，從而有效維持患者視力。

　　Beovu活性藥物成分為brolucizumab（RTH258），這是一種人源化單鏈抗體片段（scfv），靶向所有類型的血管內皮生長因子-A（VEGF-A）。單鏈抗體片段因其體積小、組織滲透性增強、系統循環的快速清除、藥物遞送特性而在藥物開發中受到高度關注。

　　brolucizumab的創新結構使其僅有26kDa大小，針對VEGF-A所有亞型均有很強的抑制作用，并具有很高的親和力。在臨床前研究中，brolucizumab通過阻斷配體-受體相互作用來抑制VEGF受體的激活。增加的VEGF途徑信號與病理性眼部血管生成和視網膜水腫有關。在脈絡膜視網膜血管疾病患者中，抑制VEGF途徑可抑制新生血管病變的生長，緩解視網膜水腫，改善視力。

　　在中國，Beovu已進入3期臨床研究，開發用于濕性AMD和糖尿病性視網膜病變等適應證。特別值得一提的是，2021年4月，在“永不落幕”國際創新藥械展期間，Beovu治療濕性AMD在海南博鰲超級醫院完成了全國首針注射。Beovu是目前全球第一個獲批的可在負荷期后每三個月注射一次的抗血管內皮生長因子藥物。（生物谷Bioon.com）

　　原文出處：Novartis announces FDA and EMA filing acceptances of Beovu? for patients with diabetic macular edema