研究發現饑餓或是能量限制延長壽命的關鍵因素

　　能量限制（Caloric Restriction，CR）是指在充分保證生物體營養成分（如必需氨基酸、維生素和各種微量元素）的情況下限制生物體每天只攝入少量有限的能量，是目前在多種模式動物中驗證過的最有效的改善健康狀況和延長壽命的方法之一，但背后具體生物學機制尚不明確。

　　CR是人為限制動物的食物攝取量，傳統的實施方法是：假設平時每天攝入10g食物，進行30%的能量限制，那么每天只提供7g。然而，這種方法對于果蠅和秀麗線蟲等模式生物不適用，因而在這些動物中使用了替代原始CR的限制方法能量稀釋（Calorie Dilution，CD）——在食物中添加水或不能被動物分解吸收的物質如纖維素（腸道中不含纖維素酶因此能量無法被分解吸收）來稀釋單位食物能量，進而造成一定能量限制。然而，當使用添加纖維素的食物在小鼠上進行能量限制實驗時，受試動物的增壽現象消失了。

　　中國科學院遺傳與發育生物學研究所/深圳先進技術研究院研究員John R. Speakman研究組探究了這兩種不同的“限制”方法對模式動物的不同影響。研究分別采用傳統能量限制方法CR和纖維素稀釋食物的方法CD，對C57BL/6系小鼠進行90天的能量限制，觀察并比較了在能量限制期間兩種限制方法下小鼠的體重、脂肪重量、各個器官組織應對能量匱乏的響應、代謝生理指標、動物行為的差異以及在能量限制后兩組小鼠下丘腦的基因表達譜的差異及與對照組的差異。實驗結果表明，經歷饑餓的過程或是CR限食延長壽命和延長健康壽命背后機制的關鍵因素之一。5月17日，相關研究成果以Calorie restriction and calorie dilution have different impacts on body fat, metabolism, behavior and hypothalamic gene expression為題，發表在Cell Reports上。 

　　實驗中，研究對CD組小鼠飼喂含有50%纖維素的食物，CR組小鼠被投喂與CD組相同能量的普通正常食物。相對于正常飲食的小鼠，兩種不同模式的CR小鼠體重均出現了快速明顯下降，具體表現為體重下降和體內脂肪含量的降低，相比傳統意義的CR來說，CD小鼠脂肪質量下降更為顯著。（圖1） 

　　在相關激素方面，兩種模式的CR小鼠均出現了Leptin（瘦素）和胰島素的顯著下降。在能量代謝方面，它們都出現了代謝率的下降，而CR小鼠下降得更為明顯。兩種限食方法對動物行為產生的影響差異也較大。CR小鼠在每天投喂食物前會表現出明顯的食物預期行為；而CD小鼠則在白天更加活躍（圖2）。  

　　科研研究團隊利用RNA-SEQ進一步對兩組限制組及對照組小鼠的下丘腦基因表達譜進行分析研究，對比兩種不同模式的CR發現，兩者主要的區別在于小鼠在饑餓狀態下一些與饑餓通路相關的基因表達改變，如下調酪氨酸羥化酶D5受體（多巴胺受體）的基因表達。CR和CD組之間未發現相關神經肽表達的差異，兩組相對于CT組，它們均顯示出促食欲神經肽NPY和AgRP的基因表達增加，且POMC和CART的水平降低。然而，研究發現，兩者存在相對細小的差異，16個基因在CR里相對于CD上調，同時另有16個基因相對下調。而CR相對于CD的上調基因里包括許多在饑餓時表達會增強的基因如Hif3、Tsc22d3、pdk4、fmo2等（圖3）。結果表明，盡管攝入相同能量，CR小鼠確實比CD小鼠更餓。該基因表達譜的結果與之前觀察到的它們的動物行為相符合。 

　　該研究發現小鼠在攝入相同能量的條件下，使用不同的限制方式，即CR——餓肚子（存在長時間饑餓不進食的過程）以及CD——一直不停地吃（沒有饑餓的過程），會產生完全不同的生理表現和基因表達，這揭示了饑餓介導的一系列相關基因表達的改變在能量限制延長壽命方面的重要作用，并為進一步完善CR機制提出了潛在方向。