研究揭示啟動胚胎干細胞分化的表觀遺傳調控機制

cJUN啟動胚胎干細胞分化的表觀遺傳調控機制示意圖。課題組 供圖

　　中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院（以下簡稱廣州健康院）研究員劉晶課題組與西湖大學研究員裴端卿課題組合作揭示了染色質重塑復合物BAF和組蛋白修飾H3K27ac通過調控染色質可及性變化啟動胚胎干細胞分化的分子機制。相關研究6月16日在線發表于Cell & Bioscience雜志。

　　團隊早期發現原癌基因cJUN可快速誘導小鼠胚胎干細胞多能性的退出，8h cJUN的即可導致胚胎干細胞走向不可逆的分化。通過基于CRISPR/Cas9的全基因組敲除的遺傳學篩選發現了染色質重塑復合物BAFs（Brg/Brahma-associated factors）的亞基SS18通過相分離的機制調控干細胞分化過程（Nature Communications, 2021）。

　　利用該快速高效的干細胞分化系統，研究人員深入研究了其中的表觀遺傳調控機制。研究結果表明8h cJUN的過表達便可引起了廣泛的染色質可及性動態變化，其具體特征體現在多能性相關基因位點的關閉和體細胞相關基因位點的開放。與此相一致，染色質重塑復合物BAF快速從多能性位點轉移到體細胞相關位點，敲降BAF核心亞基Brg1顯著的阻礙了cJUN過表達帶來的染色質開放以及干細胞分化進程。研究人員進一步對多種表觀遺傳修飾在干細胞分化過程中的基因組定位進行了研究，最終發現H3K27ac影響BAF復合物在干細胞分化過程中的定位，進而影響染色質可及性及基因表達調控，最終調節cJUN驅動的干細胞分化進程。

　　該研究建立了染色質重塑復合物、組蛋白修飾和轉錄因子協同調控細胞命運轉變的模型，從多維層面揭示了細胞命運調控規律，為理解發育分化和腫瘤發生發展機制提供了借鑒，也為研究早期胚胎發育的關鍵事件及分子機制提供了簡單高效的體外研究系統。

　　劉晶研究員和裴端卿教授為該論文共同通訊作者，廣州健康院博士生林潤霞、翟梓蔚和西湖大學博士后匡俊企為論文的共同第一作者。廣州健康院張小飛研究員和李軼副研究員對該工作進行了重要的指導和支持。

　　該研究工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃，中國科學院“戰略性先導科技專項”、中國科學院前沿科學重點研究項目、廣東省科技計劃項目、生物島實驗室前沿探索項目等的經費支持。