一、病歷摘要
患者男，45歲，農民，因"反復發熱、咳嗽3年，再發加重40 d"于2015年7月18日入院。患者3年前無明顯誘因下反復出現發熱、咳嗽、咳痰，以干咳為主，體溫最高37.8 ℃，每次自行口服消炎藥或者至當地醫院輸液治療后，發熱、咳嗽可好轉，具體診治不詳。
40 d前，患者再次出現發熱、咳嗽，以低熱為主，發熱無明顯規律，體溫最高38.0 ℃，伴有盜汗、乏力，咳嗽呈干咳，無咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難、乏力、納差、肌肉痛和關節腫痛，并出現雙下肢無痛性皮下結節。
為進一步治療遂于2015年6月17日在當地醫院住院。胸部CT提示兩肺多發小斑片狀、大小不等結節狀高密度影，右下肺團塊狀病變內不規則厚壁空洞形成，縱隔多發淋巴結腫大。初步診斷為：（1）兩肺繼發性結核">肺結核并右下肺空洞形成？（2）肺癌？予四聯抗結核（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）15 d后發熱、咳嗽無明顯好轉，行支氣管檢查和右肺上葉支氣管黏膜活檢和刷檢術，支氣管檢查鏡下考慮右上支氣管、左下支氣管結核可能性大，黏膜活檢病理報告為"鏡下見干酪樣壞死，但未見結核結節，未見異型細胞、癌細胞，抗酸染色（－）" 。繼續給予四聯抗結核治療15 d及抗真菌（氟康唑）、抗感染（頭孢西丁）治療，發熱、咳嗽癥狀無緩解。7月8日查血結核桿菌特異性細胞免疫反應（－），隨后予停抗結核治療。因患者反復發熱、咳嗽仍無明顯好轉，體溫峰值較前升高，最高體溫39.0 ℃，偶有咳黃痰，無咯血、呼吸困難。遂于7月18日轉入我院治療。患者發病以來體質量下降7.5 kg，睡眠、食欲尚可。既往否認鼻炎鼻竇炎，無肺結核及結核病接觸史，否認糖尿病史。
入院體檢：體溫37.6 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓114/88 mmHg。全身淺表淋巴結未捫及腫大。鼻咽部檢查未見異常，鼻竇檢查未見異常。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。心臟及腹部查體無特殊。四肢無畸形、無杵狀指（趾），下肢無水腫。雙下肢可觸及散在大小不等的無痛性皮下結節，最大徑約1.0 cm，表面無紅腫、皮疹，質韌，無觸痛，活動性尚可。
輔助檢查：白細胞計數8.80×109/L，中性粒細胞百分比78.6%，淋巴細胞11.1%，單核細胞8.0%，嗜酸性粒細胞1.7%，嗜堿性粒細胞0.6%，紅細胞計數5.59×1012/L，血紅蛋白139 g/L，血小板267×109/L。血氣分析：pH值7.47，氧分壓69.0 mmHg，二氧化碳分壓34.9 mmHg。超敏C-反應蛋白62.09 mg/L，紅細胞沉降率27 mm/1 h。乳酸脫氫酶373 U/L（正常范圍109～245 U/L），血清鐵蛋白447.70 μg/L（正常范圍30～400 μg/L），D-二聚體559 μg/L（正常范圍0～450 μg/L）。呼吸系統腫瘤標志物中癌胚抗原正常，糖基抗原CA125 152.90 U/ml（正常范圍0～35 U/ml）、非小細胞肺癌抗原細胞角質蛋白21-1片段4.11 μg/L（正常范圍0～3.30 μg/L）和神經元特異性烯醇化酶23.89 μg/L（正常范圍0～23 μg/L）。大便找到肝吸蟲卵。尿常規、空腹血糖、肝腎功能、凝血功能、艾滋病抗體、丙肝抗體、梅毒檢查均正常。類風濕因子、自身抗體譜、T細胞亞群、B細胞、自然殺傷（NK）細胞、IgA、IgG、IgM、甲狀腺功能測定均正常。細菌毒素測定、降鈣素原、血清真菌β-葡聚糖（G）測定、血清半乳甘露聚糖（GM）試驗、血清呼吸道病原學11項檢測均正常。痰涂片3次找細菌、真菌及抗酸桿菌均（－），痰細菌培養、真菌培養2次均（－）。肺通氣功能各項指標基本正常，輕度彌散功能障礙；殘氣/肺總量百分比值基本正常。腹部彩超顯示肝內膽管壁增厚、二級以上膽管輕度擴張，考慮肝吸蟲感染，胰脾未見異常。鼻竇CT未見異常。初步診斷：兩肺彌漫性病變性質待查（肺結核？真菌？肉芽腫性疾病？）。
診治經過：入院后先后予抗感染（頭孢美唑、左氧氟沙星、泰能）、止咳化痰及對癥支持治療，患者咳嗽無明顯緩解，仍是反復發熱，最高體溫為38.4 ℃。
7月20日行纖支鏡檢查，鏡下見左支氣管通暢，充血，左下基底段開口處可見白色膜狀物覆蓋；右支氣管充血，右上葉開口狹窄，黏膜充血、水腫，鏡子不能進入，（檢查中因患者術中血氧飽和度低至85%，心率升至140次/min，未能活檢）（圖1A，圖1B）。支氣管肺泡灌洗液找到少量革蘭陽性球菌，未找到真菌、抗酸桿菌及惡性細胞，肺泡灌洗液細菌真菌培養均（－），支氣管鏡下刷檢涂片未找到抗酸桿菌和惡性細胞。骨髓活檢病理提示反應性增生骨髓象，增生低下。三系細胞均減少，粒紅比例大致正常；散在分葉核巨核細胞及漿細胞，未見明確腫瘤性病變，特殊染色：銀（－）、鐵（－）、過碘酸雪夫（PAS）染色（－）、吉姆薩染色（－），未見明確腫瘤性病變。
7月23日病理科會診外院病理切片：（右肺上葉）可見壞死組織（凝固性壞死），間質大量淋巴細胞樣細胞浸潤（圖1C）。考慮診斷：肺結核？真菌？肺癌？于7月23日加予抗真菌（伏立康唑）和四聯抗結核治療1周，體溫高峰較前下降，最高37.6 ℃，復查胸部CT病灶無明顯吸收。
7月28日胸部CT提示兩肺多發結節，空洞病灶，以兩下肺為主，兩肺下葉見3個團塊狀高密度影，較大約6.1 cm×6.2 cm，內見厚壁空洞，右肺下葉較大病灶可見壁內結節，其余空洞內可見液平面，影像學診斷考慮真菌感染可能，未除外不典型肺TB（圖1D～F）。
7月29日行B超引導下經皮肺穿，病理提示（右肺）為炎性實變性病變，炎性纖維組織增生，伴有壞死，抗酸及PAS染色均（－）（圖1G）。
7月30日停用伏立康唑后體溫高峰較前升高，最高體溫39.2 ℃，7月31日改用兩性霉素B抗真菌和四聯抗結核治療，仍有反復發熱，8月4日加予伊曲康唑聯合兩性霉素B抗真菌，患者發熱、咳嗽癥狀無明顯好轉。
8月4日行左小腿皮下結節活檢，病理提示表皮大致正常，脂肪間隔增寬，血管增生擴張、充血，大量淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，可見漸進性壞死，部分脂肪細胞囊性壞死，免疫組化：T細胞、CD8/CD4均（＋），B細胞、CD3、核增殖相關抗原Ki-67、CD30均（－），表現為壞死性脂膜炎改變（圖1H）。
8月10日胸部CT提示兩肺結節影較前增多，原右肺上葉后段團塊影增大（圖1I～K）。8月10日再次行B超引導下經皮肺穿，病理提示（右肺）鏡下組織內較多炎性細胞，同時有較多核稍深染、扭曲，胞質淡染的細胞，組織內有灶性壞死，免疫組化：CD20（－）、CD79a（－）、配對盒蛋白（Pax）5（－）、CD3（＋＋）、CD5（＋＋）、CD7（＋＋＋）、T細胞內抗原1（＋＋＋）、CD56（－）、CD4（＋＋＋）、Ki-67：50%～60%細胞（＋）；原位雜交：人類皰疹病毒Ⅳ型（EBV）編碼核糖核酸（EBERs）（＋），見部分中等大小細胞，T細胞受體（TCR）重排（－）；病理學診斷：EBV相關性淋巴增殖性疾病（EBV-LPD）（多型性）（圖1L～P）。
8月14日完善EBV檢查：EBV殼抗原IgA抗體（±）、EBV核心抗原IgA抗體（－）。血TCR重排（－）。
8月15日起予甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注，8月17日開始予醋酸潑尼松片30 mg/d口服；用激素3 d后患者體溫下降，皮下結節縮小。患者拒絕轉血液科，放棄進一步治療，8月18日自動出院，1個月后死亡。
最終診斷：EBV-LPD（肺、皮膚受累），結合病理考慮為T/NK細胞型（EBV-T/NK-LPD）。
圖1 患者影像學及病理學檢查結果
診斷難點
? EBV-T/NK-LPD成人罕見，系統性EBV-T/NK-LPD可以累及全身多器官，最常累及肝脾，其次為淋巴結、骨髓等，以肺部受累為主要表現者罕見。
? 本例缺乏肝脾腫大、肝功能異常、血細胞減少、骨髓造血細胞減少等EBV-LPD主要器官受累及臨床表現，僅表現為反復發熱，慢性咳嗽和皮下結節，肺部影像學表現為雙肺多發結節伴厚壁空洞，臨床癥狀和影像學表現不典型。
? 本例最初就診時曾反復抗感染治療，患者自覺癥狀均有所緩解，主要表現為不規則發熱、肺部結節，極易誤診感染性疾病或轉移瘤。
啟示
? EBV-T/NK-LPD為一組臨床表現和病理學異質性很強的疾病譜，病程可表現為急性或慢性；大部分成人患者病程呈暴發性，預后極差。
? 醫師對于多系統受累及出現的皮下結節應當有充分的認識及重視，應重視病程中出現的新癥狀或體征，并請相關科室會診，及時皮膚活檢。
? 診治過程中應及早行病變部位活檢。當治療效果不佳、對原診斷存有疑惑時應反復活檢以明確診斷。
? 系統性EBV-T/NK-LPD可累及全身多器官，初期極易誤診，臨床預后差，部分可轉化為淋巴瘤。