《柳葉刀》：復旦團隊發布國際首個耳聾基因治療臨床數據，成功恢復患者聽力

　　復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來、李華偉、王武慶，哈佛大學醫學院陳正一、東南大學柴人杰等在國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發表了題為：AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial 的研究論文。

　　這項在6名因OTOF雙等位基因突變而聽力嚴重障礙的患兒中進行的臨床試驗結果顯示，AAV1-hOTOF作為一種常染色體隱性遺傳性耳聾的新型基因療法，具有良好的安全性和有效性。6名接受治療的患兒中有5人獲得了穩健的聽力恢復和語言感知能力的改善。這些結果支持在常染色體隱性耳聾患兒中進行進一步的基因治療研究。

　　腺相關病毒（AAV）上目前最廣泛使用的體內基因治療遞送載體，其安全性已經在臨床上得到了廣泛驗證。基于AAV載體的基因療法非常適合內耳疾病治療，AAV可以直接向內耳細胞局部遞送，而不必暴露于體內的其他組織，減少潛在風險。此外，內耳毛細胞不分裂，因此，通過AAV遞送進去的基因可以長期持續表達，從而產生持久的治療效果。

　　但AAV-OTOF基因療法時還面臨著一個挑戰，AAV能夠裝載的DNA片段的長度不超過4.7kb，而OTOF基因的編碼區長度接近6kb（5994bp），超過了AAV載體的裝載極限。

　　研究團隊此前在小鼠實驗中證實，使用雙AAV載體分別遞送Otof基因的一部分，成功恢復了Otof基因敲除鼠模型的聽覺功能。然后，研究團隊設計了基于AAV1-hOTOF的基因療法，使用毛細胞特異性啟動子啟動hOTOF的表達，并在小鼠和非人靈長類動物中驗證了安全性。

　　研究團隊隨后啟動了一項單臂臨床試驗（臨床試驗注冊號為ChiCTR2200063181），以調查AAV1-hOTOF基因療法在常染色體隱性遺傳耳聾9型兒童患者中的安全性和有效性。該試驗納入了6名因OTOF雙等位基因突變而患有嚴重聽力障礙或聽力完全喪失，且未接受雙側人工耳蝸植入的兒童。研究團隊向他們的耳蝸單次注射了AAV1-hOTOF，該試驗的主要終點為注射后6周的劑量限制性毒性。還將評估治療后的聽覺功能和語言能力。

　　在這6名接受AAV1-hOTOF基因治療的患兒中，1人接受的劑量為9×1011 vg，其余5人接受的劑量為1.5×1012 vg。所有6名患兒完成26周的隨訪。整個過程沒有發生劑量限制性毒性或嚴重不良事件。共總共觀察到48起不良事件，其中46起（96%）為1至2級不良事件，2起（4%）為3級不良事件（1名患者的中性粒細胞計數下降）。

　　6名接受治療的患兒中，有5人的聽力得到恢復，表現為0.5-4.0 kHz的平均聽性腦干反應（ABR）閾值降低了40-57分貝。在接受9×1011 vg劑量的患兒中，平均ABR閾值從基線的大于95分貝改善到治療后4周時的68分貝、13周時的53分貝和26周時的45分貝。在接受1.5×1012 vg劑量的參與者中，平均ABR閾值從基線的大于95分貝，改善到治療后26周時的48分貝、38分貝、40分貝和55分貝。

　　先天性耳聾兒童由于無法聽到說話的聲音，因此，他們在學習口語時會遇到困難，在聽力恢復后，他們能夠逐漸獲得語言感知能力。因此，除了客觀的聽力測試外，語言感知也是聽力損失兒童聽力恢復的重要指標。該研究顯示，治療后聽力得到恢復的5名患兒的語言感知能力均得到了改善。