《自然醫學》：科學家發現腫瘤免疫療法的新靶點

　　2014年5月25日在《自然醫學》（Nature Medicine）發表的一項研究中，科學家發現一種方法，來靶定那些可抑制免疫反應的難以預測的細胞，在臨床前實驗中用多肽消除它們，保住他的重要細胞并縮小腫瘤。

　　本文資深作者、德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的癌癥免疫研究中心主任Larry Kwak博士指出：“十多年來，我們已經了解這些阻斷免疫反應的細胞，但是由于缺乏一個認定的靶點，因此我們一直不能關閉它們。”

　　這些細胞，稱為髓源性抑制細胞（MDSCs），大量存在于腫瘤周圍的微環境中。在骨髓中，這些細胞與其他血細胞一起產生，會干擾T細胞（免疫系統的攻擊細胞）的激活和增殖。在小鼠模型中，MDSCs已被證明能夠加速腫瘤的進展和轉移。

　　Kwak稱：“這項研究首次證明，這些細胞上的一個分子可讓我們制造一種抗體（在這種情況下是一種肽），結合這些細胞并將它們干掉。這是一個全新的免疫治療靶點。”

　　Kwak已經研制出抗癌治療性疫苗，來引發一個免疫系統攻擊腫瘤，但是其有效性一直受到各種因素的阻礙，如抑制免疫反應的MDSCs。Kwak指出：“將癌癥疫苗發展到另一個層面的關鍵是，把它們與靶定腫瘤微環境的免疫療法結合起來。”

　　抗體只結合靶細胞

　　Kwak和本文第一作者、淋巴瘤/骨髓瘤助理教授Hong Qin共同開發出肽抗體，這種抗體能夠徹底摧毀小鼠血液、脾臟和腫瘤細胞中的MDSCs，而不結合參與免疫反應的其他白血細胞或樹突細胞。

　　Kwak稱：“這真的令人振奮，因為這種抗體對MDSCs具有如此高的特異性，所以我們預期，即便有副作用，也非常的少。”該小組正在開發用于人類的相同靶標。

　　沒有候選靶標，研究小組采用一種客觀的方法，通過將一種噬菌體肽文庫應用于MDSCs，這可使研究人員進行群集篩選，以尋找可結合到MDSCs表面的候選肽（短的氨基酸序列）。

　　從MDSCs收集的噬菌體肽被擴大、豐富，然后進行測序以確定主要的肽。研究小組發現，標記G3和H6的兩種肽，只結合MDSCs；其他候選肽被淘汰，因為它們也會結合其他類型的細胞。

　　他們將這兩種肽融合為小鼠免疫球蛋白的一部分，來產生實驗性“肽體（peptibody）”。這兩種肽體可結合兩種類型的MDSC（單核白細胞），吞噬大的外來異物或細胞碎片，以及含有小顆粒的粒細胞白細胞。

　　研究人員將每種肽體——一個控制肽體和一個Gr-1抗體，注入患有兩種類型胸腺腫瘤的小鼠體內。G3和H6肽體會消除兩種腫瘤小鼠模型血液和脾臟中的兩類MDSC，而Gr-1抗體只對抗粒細胞MDSC。這兩種肽體還徹底摧毀了兩種胸腺腫瘤中的MDSCs，和淋巴瘤小鼠血液及脾臟中的MDSCs。

　　縮小腫瘤，識別警報素

　　為了探究MDSC消除是否會阻止腫瘤的生長，研究人員在兩周時間內，每隔一天用肽處理胸腺腫瘤小鼠模型。用pep-G3或pep-H6處理的小鼠，其腫瘤的體積和重量，大約是對照小鼠或Gr-1抗體處理小鼠腫瘤的一半。

　　對MDSCs表面蛋白的分析，將S100A9和S100A8確定為兩種肽體的可能結合靶點。它們是S100蛋白家族（稱為alarmins，警報素）成員，被釋放到細胞外，作為炎癥反應的一個危險信號。

　　Kwak指出，MDSCs阻斷免疫反應的機制，還沒有得以透徹的研究，因為缺乏靶定方法所以很難研究它們。Kwak和同事們正在努力將他們的研究結果擴展到人類MDSCs中。

　　一類新藥（稱為免疫檢查點抑制劑）可阻斷T細胞上的分子，關閉免疫反應，使免疫系統可以自由地攻擊腫瘤。第一種此類藥物ipilimumab (Yervoy?)是由美國聯邦監管機構批準用于治療晚期黑色素瘤。它是有史以來唯一一種延長患者存活期的藥物。其他免疫檢查點抑制劑正在開發中。

　　Kwak稱：“免疫檢查點阻斷（Immune checkpoint blockade，利用免疫反應來治療癌癥的強大新策略）有很重要的意義，有顯著的反應率，但是這些藥物也有副作用。而靶定MDSCs可以提供另一種方式來釋放免疫系統。”