會“自動給藥”的工程菌亮相重啟腫瘤細胞抑癌功能

近日，中國海洋大學教授劉軍團隊聯合山東大學教授李瑞娟團隊，構建可按需釋放抑癌蛋白的工程菌，同步激活PTEN、p53抑癌通路，在多種腫瘤模型中取得優異治療效果，相關成果發表于《自然-通訊》。

抑癌蛋白丟失是腫瘤發生發展的根本原因之一，其中PTEN和p53是兩種最常失活的腫瘤抑癌蛋白，二者相互正調控形成協同抑瘤網絡。然而，直接恢復其功能面臨蛋白生產不可持續、胞內遞送效率低等重大挑戰。

工程菌構建及介導腫瘤治療示意圖  中國海洋大學供圖

研究團隊以減毒鼠傷寒沙門氏菌VNP20009為底盤，打造一株能按需釋放抑癌蛋白的工程菌。利用Red/ET重組技術，團隊將受群體感應調控的裂解基因盒整合進細菌基因組，同時引入PTEN表達質粒，構建出工程菌株VPE-PTEN。這套“群體感應”回路如同一只自動開關，當細菌在腫瘤局部聚集到一定密度，便集體裂解、釋放PTEN蛋白。密度隨之回落，裂解停止，細菌重新生長。如此往復，形成"釋放—回補—再釋放"的負反饋循環，不用反復給藥，就能持續對腫瘤輸出抑癌蛋白。

此外，團隊又通過碳二亞胺化學偶聯法，最終打造出一款能夠同時重啟PTEN與p53抑癌功能的工程化細菌。在腫瘤細胞內部，工程化細菌可以使細胞重新奪回“自主調控生長”的控制權。在細胞外部，釋放出的PTEN蛋白，再加上細菌本身可以喚醒免疫的特性，一起調動機體自身免疫力量，內外夾擊，多途徑遏制腫瘤發展。

體外實驗證實，改造出的工程菌釋放到胞外和胞內的PTEN蛋白比例較未改造菌株提高約5.2倍，不僅能有效誘導腫瘤細胞凋亡與自噬，還可一邊壓制腫瘤，一邊喚醒免疫。體內實驗中，該工程菌在B16F10黑色素瘤模型中實現94.9%的腫瘤抑制率。更值得關注的是，與抗PD-1抗體聯用后，工程菌在4T1-luc模型中讓小鼠在80天內實現100%存活，二者聯手展現出強大的抗腫瘤效果。

該研究為基于工程化細菌的腫瘤治療新策略提供了可借鑒的范式，也為相關方案的臨床轉化奠定了基礎。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-76647-5