《Cell》揭示EGFR致癌新機制

　　來自德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現，一種正常情況下提供細胞分裂信號的蛋白質，當其過度活躍時會破壞身體的正常細胞再循環過程(cellular recycling)，促進癌癥的生長及化療耐藥。這項研究發表在9月12日的《細胞》(Cell)雜志上。

　　表皮生長因子受體(EGFR)在許多類型癌細胞的表面異常高水平表達。由德克薩斯大學西南醫學中心自噬研究中心主任、霍華德休斯醫學研究所(HHMI)研究員Beth Levine博士領導的這項新研究揭示，EGFR通過結合正常開啟細胞再循環過程的蛋白Beclin 1，關閉了自噬過程。細胞通常通過自噬過程來再循環不需要的元件。研究人員還發現，EGFR失活自噬導致了移植非小細胞肺癌的小鼠體內腫瘤更快速地生長及化療耐藥。

　　“這類細胞表面受體能夠直接與Beclin 1互作并關閉自噬，發現這一事實讓我們基本了解了某些癌基因有可能是如何致癌的。我們的研究結果表明，自噬失活可能是肺癌進程中的一個至關重要的因素，”Levine博士說。

　　在早先的研究工作中，Levine博士實驗室確定了beclin 1是第一個證實在自噬中發揮功能的哺乳動物基因。這一基因發生缺陷有可能不僅會導致癌癥，還會促進衰老，引起神經退行性疾病和傳染病。

　　盡管EGFR細胞信號作用與癌癥生長之間的關系早已為人所知，且有幾種EGFR藥物抑制劑已經上市用于對抗癌癥，但這一過程的確切作用機制仍然是一個謎題。最新的研究揭示Beclin 1是一條重要的途徑，EGFR有可能通過它使得機體的抗癌自噬機器出現異常，促進了腫瘤生長。

　　新研究的第二個發現與化療耐藥有關。目前有一些正在進行中的臨床試驗，就是針對采用自噬抑制劑來克服許多腫瘤形成的化療耐藥進行測試。出乎意料地是，Levine'博士的研究發現了相反的結果：自噬抑制有可能實際上會讓帶有某些特定癌癥突變的患者化療結局變得更差。研究人員證實，自噬減少的癌細胞相比于自噬正常的癌細胞生長速度更快，對化療更加的耐藥。Levine博士指出，這些研究發現或許可以適用于許多不同的癌癥類型，尤其是那些依賴于 EGFR(或相關信號分子)來實現快速增長的癌癥。

　　根據研究作者John Minna博士所說，大約10%的肺癌患者有EGFR癌基因突變。尤其是對這些患者而言，這一研究發現對于開發個體化的靶向治療有可能具有重要的意義。

　　Minna博士說：“EGFR蛋白是我們針對肺癌治療最重要的靶點之一——尤其是那些腫瘤中具有某些EGFR基因突變的患者。我們有一些口服藥物在這一患者亞群中獲得了顯著的臨床效益，提高了他們的生存率，但即便是這些治療獲得成功的患者最終也會對治療產生耐藥。”

　　“出于兩個原因，這些新研究發現具有重要的意義：首先，它們提供了關于如何將EGFR靶向治療擴展到更大的肺癌患者群，包括那些腫瘤中沒有突變的患者群的獨到見解。第二，它們提供了一種克服EGFR靶向治療耐藥的全新方法。”